Évaluer l'innocuité, la tolérabilité, le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du ruxolitinib avec l'artéméther-luméfantrine

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme (non enceinte, non allaitante) âgé de 18 à 55 ans inclus.
2. Joignable et disponible pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à deux semaines après la visite EOS.

3. Poids corporel total supérieur ou égal à 50 kg et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 kg/m2 (inclus) au dépistage et au jour -1. L'IMC est une estimation du poids corporel ajusté en fonction de la taille. Il est calculé en divisant le poids en kilogrammes par le carré de la taille en mètres.

   État de santé

4. Certifié en bonne santé par une évaluation clinique complète (antécédents médicaux détaillés, examen physique complet et investigations spéciales).

5. Signes vitaux mesurés après 5 min en décubitus dorsal :

   • Pression artérielle systolique (PAS) - 90-140 mmHg,
   • Pression artérielle diastolique (PAD) - 40-90 mmHg,
   • Fréquence cardiaque (FC) 40-100 bpm.
6. Paramètres ECG pour les hommes et les femmes : QT ≤ 500 msec, QTcF ≤450 msec, QTcB ≤450 msec ; Intervalle PR ≤210 msec.

7. Les participantes hétérosexuelles en âge de procréer qui ont ou pourraient avoir des partenaires sexuels masculins au cours de l'étude doivent utiliser un contraceptif oral insérable (implant ou DIU), injectable, transdermique ou combiné approuvé par la TGA associé à un contraceptif barrière de le moment du consentement éclairé jusqu'à l'EOS. Les participantes abstinentes doivent accepter de commencer une double méthode si elles commencent une relation sexuelle avec un homme pendant l'essai. Les participantes ne doivent pas prévoir de fécondation in vitro pendant la période de contraception requise.

   Les femmes en âge de procréer qui n'auront pas besoin de contraception pendant l'essai sont définies comme : chirurgicalement stériles (la ligature des trompes n'est pas considérée comme chirurgicalement stérile), post-ménopausées (aménorrhée spontanée pendant ≥ 12 mois ou aménorrhée spontanée pendant 6 à 12 mois et hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/mL ; l'un ou l'autre doit être associé à l'absence d'utilisation de contraceptifs oraux pendant > 12 mois).

   Les participants masculins qui ont ou pourraient avoir des partenaires sexuelles féminines au cours de l'étude doivent accepter d'utiliser une double méthode de contraception comprenant un préservatif plus un diaphragme ou un préservatif plus un contraceptif insérable stable (implant ou DIU), injectable, transdermique ou un contraceptif oral combiné par la partenaire féminine, depuis le moment du consentement éclairé jusqu'à EOS. Les participants masculins abstinents doivent accepter de commencer une double méthode s'ils commencent une relation sexuelle avec une femme pendant l'essai, et jusqu'à EOS. Les participants masculins avec des partenaires féminines chirurgicalement stériles ou post-ménopausées, ou les participants masculins qui ont subi une stérilisation et ont subi des tests pour confirmer le succès de la stérilisation, peuvent également être inclus et ne seront pas tenus d'utiliser les méthodes de contraception décrites ci-dessus.

   Règlements

8. Achèvement du processus de consentement éclairé écrit avant d'entreprendre toute procédure liée à l'essai.
9. Doit être disposé et capable de communiquer et de participer à l'ensemble de l'essai.
10. Accepter de respecter les Considérations relatives au mode de vie (voir Section 4.3.3) pendant toute la durée de l'essai et être prêt à consommer 250 ml de lait entier avec chaque dose d'AL.

Critère d'exclusion:

Antécédents médicaux et état clinique

1. Hypersensibilité connue au ruxolitinib, à l'artésunate ou à l'un de ses excipients, à l'artéméther, à la luméfantrine ou à d'autres dérivés de l'artémisinine, au proguanil/atovaquone, à la primaquine ou aux 4-aminoquinoléines.

2. Les résultats d'hématologie, de biochimie ou d'analyse d'urine qui sont anormaux/en dehors des plages de référence normales du laboratoire ET sont soit :

   • Considéré comme cliniquement significatif par le chercheur principal ou son délégué ; OU ALORS
   • Considéré comme non significatif sur le plan clinique par le chercheur principal ou son délégué MAIS SONT ÉGALEMENT en dehors des plages de laboratoire cliniquement acceptables approuvées par le commanditaire à l'annexe 1.

   REMARQUE : Les participants ne sont pas exclus si les résultats anormaux/hors de la plage de référence normale du laboratoire sont considérés comme non significatifs sur le plan clinique par l'investigateur principal ou son délégué ET se situent dans les plages spécifiées à l'annexe 1.

3. Les plaquettes < 200 x 109/L au moment du dépistage ou avant l'administration de l'IMP sont exclusives. Un nouveau test est autorisé si le résultat du test original ne reflète pas l'état de santé présumé de la personne.
4. Participation à tout autre essai de produit expérimental dans les 5 demi-vies ou 12 semaines précédant l'administration de l'IMP, selon la période la plus longue, ou dans la période d'exclusion d'un essai précédent conformément à la réglementation applicable.
5. Hypotension posturale symptomatique au dépistage et avant la première dose d'IMP le jour 1 (confirmée par deux lectures consécutives), quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension posturale asymptomatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique ≥ 20 mmHg en 2-3 min lors du passage de la position couchée à la position debout.
6. Antécédents ou présence d'allergies alimentaires ou médicamenteuses diagnostiquées (par un allergologue/immunologue) ou traitées (par un médecin), ou tout antécédent d'anaphylaxie ou d'autres réactions allergiques graves, y compris un gonflement du visage, de la bouche ou de la gorge ou toute difficulté respiratoire. Les participants souffrant d'allergies saisonnières/rhume des foins ou allergiques aux animaux ou aux acariens qui ne sont pas traités et asymptomatiques au moment de l'administration peuvent être inscrits à l'essai.
7. Antécédents de convulsions (y compris épisodes induits par des médicaments ou des vaccins). Un antécédent médical d'une seule convulsion fébrile pendant l'enfance n'est pas un critère d'exclusion.
8. Présence de maladies chroniques graves actuelles ou suspectées telles que maladie cardiaque ou auto-immune (VIH ou autres déficits immunitaires), diabète insulino-dépendant et non insulino-dépendant, maladie neurologique évolutive, malnutrition sévère, maladie hépatique aiguë ou évolutive, aiguë ou évolutive maladie rénale, porphyrie, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, asthme (à l'exclusion de l'asthme infantile), épilepsie ou trouble obsessionnel-compulsif.
9. Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé et considéré comme guéri de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus), traité ou non traité, dans les cinq ans suivant le dépistage, qu'il n'y ait pas ou non de preuve de récidive locale ou de métastases.
10. Les personnes ayant des antécédents de schizophrénie, de psychoses de trouble bipolaire, de troubles nécessitant du lithium, de tentative de suicide ou de suicide planifié, ou de tout autre diagnostic psychiatrique chronique grave (invalidant), y compris le trouble d'anxiété généralisée.
11. Les personnes qui ont été hospitalisées dans les cinq ans précédant l'inscription pour une maladie psychiatrique ou en raison d'un danger pour elles-mêmes ou pour autrui.
12. Antécédents d'épisode de dépression légère/modérée durant plus de 6 mois ayant nécessité un traitement pharmacologique et/ou une psychothérapie au cours des 5 dernières années ; ou tout épisode de dépression majeure. Le Beck Depression Inventory (BDI-II) sera utilisé comme outil validé pour l'évaluation de la dépression lors du dépistage. En plus des conditions énumérées ci-dessus, les personnes ayant un score de 20 ou plus sur le BDI-II et/ou une réponse de 1, 2 ou 3 pour l'item 9 de cet inventaire (lié aux idées suicidaires) ne seront pas éligibles à la participation. . Ces personnes seront dirigées vers un médecin généraliste ou un médecin spécialiste, selon le cas. Les personnes ayant un score BDI-II de 17 à 19 peuvent être inscrites à la discrétion d'un enquêteur si elles n'ont pas d'antécédents des troubles psychiatriques mentionnés dans ce critère et si leur état mental n'est pas considéré comme présentant un risque supplémentaire pour la santé de l'individu ou à l'exécution de l'essai et à l'interprétation des données recueillies.
13. Antécédents de maux de tête récurrents (par ex. de type tensionnel, cluster ou migraine) avec une fréquence ≥ 2 épisodes par mois en moyenne et suffisamment sévères pour nécessiter un traitement médical, au cours des 2 années précédant le dépistage.
14. Maladie aiguë dans les 4 semaines précédant le dépistage et avant l'administration de l'IMP.
15. Maladie intercurrente importante de tout type, en particulier maladie hépatique, rénale, cardiaque, pulmonaire, neurologique, rhumatologique ou auto-immune par anamnèse, examen physique et/ou études de laboratoire, y compris analyse d'urine.
16. La personne a une maladie cliniquement significative ou toute condition ou maladie qui pourrait affecter l'absorption, la distribution ou l'excrétion du médicament (par ex. gastrectomie, cholécystectomie, diarrhée) ou intolérance connue au lactose/produits laitiers.
17. Participation à tout essai de recherche impliquant un prélèvement sanguin (plus de 300 mL/unité de sang) dans le mois précédant l'administration de l'IMP, ou un don de sang à l'Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) ou à une autre banque de sang au cours des 8 semaines précédant l'IMP administration.
18. Besoin médical d'immunoglobulines intraveineuses ou de transfusions sanguines.
19. Antécédents ou présence d'abus d'alcool (consommation d'alcool supérieure à 40 g/4 unités/4 verres standard par jour), ou accoutumance à la drogue, ou tout usage intraveineux antérieur d'une substance illicite.
20. Toute personne qui a déjà fumé > 1 paquet de cigarettes par jour pendant > 10 ans, ou qui fume actuellement (dans les 14 jours précédant le dépistage ou avant l'administration de l'IMP) > 5 cigarettes/jour.
21. Femelle qui allaite.
22. Toute vaccination au cours des 28 derniers jours précédant le dépistage ou avant l'administration de l'IMP.
23. Avant le dépistage ou l'administration d'IMP : tout corticostéroïde systémique ou inhalé, anti-inflammatoire (à l'exception des anti-inflammatoires en vente libre couramment utilisés tels que l'ibuprofène, l'acide acétylsalicylique, le diclofénac), immunomodulateurs ou anticoagulants au cours des trois derniers mois. Tout corticostéroïde topique, nasal ou ophtalmique au cours des 2 dernières semaines. Toute personne recevant actuellement ou ayant déjà reçu un traitement immunosuppresseur (y compris des stéroïdes systémiques, une hormone corticotrope ou des stéroïdes inhalés) à une dose ou une durée potentiellement associée à la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien au cours de l'année écoulée.
24. Utilisation d'antidépresseurs au cours des 12 derniers mois avant le dépistage ou avant l'administration de l'IMP.
25. Utilisation de tout autre médicament à l'exception des contraceptifs (y compris les plantes médicinales, les suppléments vitaminiques, les médicaments en vente libre ou sur ordonnance) dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration de l'IMP. Les participants sont priés de s'abstenir de prendre des médicaments concomitants non approuvés depuis le recrutement jusqu'à la fin de l'essai.

26. Risque cardiaque/QT :

    • Antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc ou d'allongement congénital connu de l'intervalle QTc ou de toute affection clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.
    • Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement pertinente.
    • Troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.
    • Anomalies ECG dans l'ECG standard à 12 dérivations (au dépistage ou avant l'administration de l'IMP) qui, de l'avis d'un enquêteur, sont cliniquement pertinentes ou interféreront avec les analyses ECG.

    Conditions générales

27. Toute personne qui, de l'avis d'un enquêteur, est susceptible de ne pas se conformer pendant le procès, ou est incapable de coopérer en raison d'un problème de langage ou d'un développement mental médiocre.
28. Toute personne pour qui la participation à l'étude poserait un risque de sécurité supplémentaire tel qu'évalué par le chercheur principal.
29. Toute personne qui est un investigateur, un assistant de recherche, un pharmacien, un coordinateur d'essai ou tout autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'essai.
30. Toute personne sans bon accès veineux périphérique. Statut biologique
31. Résultat positif à l'un des tests suivants : antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs), anticorps anti-nucléocapside de l'hépatite B (Ac anti-HBc), anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 anticorps (Ac anti-VIH1 et anti-VIH2).
32. Infection récente à l'herpès zoster (au cours des 6 mois précédents) déterminée par les antécédents cliniques.
33. Résultat positif pour l'infection à M. tuberculosis par le test QuantiFERON-TB Gold.
34. Test de dépistage urinaire positif pour toute drogue répertoriée à la section 7.4.5. Toute personne testée positive pour l'acétaminophène (paracétamol) lors du dépistage et/ou de la pré-dose peut toujours être éligible pour participer à l'essai, à la discrétion du chercheur principal ou de son délégué.
35. Test d'alcoolémie positif.