Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Амброксол в новом и раннем DLB, многоцентровом рандомизированном контролируемом двойном слепом клиническом исследовании фазы IIa (ANeED)

29 апреля 2026 г. обновлено: Helse Fonna

Клинические испытания для демонстрации клинической эффективности амброксола в отношении когнитивных, нейропсихиатрических и функциональных исходов у новых и ранних пациентов с продромальной и легкой деменцией с тельцами Леви

Это подтверждающее исследование исследуемого лекарственного препарата (IMP) для изучения влияния на когнитивные функции, функциональное ухудшение и нейропсихиатрические симптомы усиливающего глюкоцереброзидазу (GCase) шаперона амброксола у участников с диагнозом продромальная и ранняя деменция с тельцами Леви (DLB).

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Участники будут набираться через созданную сеть Норвежских клиник памяти. Пациенты будут рандомизированы для получения амброксола с доказанным влиянием на лизосомную и глюкоцереброзидазную патологию в DLB или плацебо. Рандомизация будет стратифицирована на основе АРОЕ e4 и концентрации A-бета в спинномозговой жидкости. Частота генотипов GBA в группах активного лечения и плацебо будет рассчитана в конце исследования. Слепая фаза продлится 18 месяцев, а открытое продление с амброксолом будет предложено всем участникам еще на один год. Первичными результатами будут когнитивные функции, глобальная функция, стадия заболевания, прогрессирование и нейропсихиатрические симптомы. Вторичными результатами будут нарушения сна, падения, флуктуации и паркинсонизм, а исследовательские результаты будут влиять на потенциальные биомаркеры эффектов лекарств, определяемые как qEEG, DaTSCAN, МРТ и α-синуклеин в спинномозговой жидкости. Всего будет набрано сто семьдесят два участника. Каждый участник будет вводить перорально самостоятельно или вводить амброксол или плацебо лицом, осуществляющим уход, при 5 эскалациях дозы внутри участника на 60 мг три раза в день (день 1-7), 120 мг три раза в день (день 8-14), 315 два раза в день (день 15-21). ), 315 мг три раза в день (день 22-28) и 420 мг три раза в день (день 29-550)). Участники будут подвергнуты клиническому и лабораторному обследованию для оценки безопасности, влияния переносимости амброксола на биомаркеры крови и МРТ, DaTSCAN, ЭКГ , ЭЭГ и люмбальная пункция. Каждый участник пройдет 8 посещений больницы и 16 посещений по телефону для слепой фазы исследования в течение первых 18 месяцев. Посещения больницы будут дополнительно включать 1 или 2 визита для скрининга в течение 60 дней после посещения больницы в первый день (во время которого участники получат первую дозу амброксола), за которыми следуют визиты на 4-й, 8-й, 24-й, 36-й, 52-й неделе, 15 месяц и 18 месяц. Через 3 дня после люмбальной пункции участникам позвонят по телефону, чтобы записать любые жалобы. Участники получат 16 телефонных звонков для регистрации любых побочных эффектов, связанных с приемом препарата, между визитами в больницу, между 1-3 днями до и после каждого повышения дозы (день 1, 8, 15, 22 и 29, неделя 12, 16, 20, 28, 32, 40, 44, 48 и месяцы 13, 14, 16 и 17). Всем участникам будет предложено лечение ИМП в течение 12 дополнительных месяцев с 18 по 30 месяц.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

180

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Норвегия
      • Bergen, Норвегия
        • Рекрутинг
        • Haraldsplass Deaconess Hospital
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Ragnhild Eide Skogseth, MD
      • Hågån, Норвегия
        • Рекрутинг
        • University Hospital, Akershus
        • Контакт:
          • Nikias Siafarikas, MD
          • Номер телефона: +4796884452
          • Электронная почта: Nikias.Siafarikas@ahus.no
        • Главный следователь:
          • Nikias Siafarikas, MD
      • Lørenskog, Норвегия
        • Рекрутинг
        • University Hospital, Akershus
        • Главный следователь:
          • Tormod Fladby, Professor
        • Контакт:
      • Oslo, Норвегия
        • Рекрутинг
        • Oslo University Hospital
        • Главный следователь:
          • Anne-Brita Knapskog, Professor
        • Контакт:
          • Anne-Brita Knapskog, Professor
          • Номер телефона: +47 22 11 80 80
          • Электронная почта: anne-brita@knapskog.net
      • Stavanger, Норвегия
        • Рекрутинг
        • Stavanger University Hospital
        • Контакт:
          • Dag Aarsland, Phd
          • Номер телефона: +4797575804
          • Электронная почта: daarsland@gmail.com
        • Главный следователь:
          • Dag Aarsland, Phd
      • Tromsø, Норвегия
        • Рекрутинг
        • University Hospital North-Norway
        • Контакт:
          • Ole Kristian Grønli, MD
          • Номер телефона: +4791713535
          • Электронная почта: Ole.k.Gronli@unn.no
        • Главный следователь:
          • Ole Kristian Grønli, MD
      • Trondheim, Норвегия
        • Рекрутинг
        • Trondheim University Hospital
        • Контакт:
          • John Christian Fløvig, MD
          • Номер телефона: +4797734770
          • Электронная почта: flovig@ntnu.no
        • Главный следователь:
          • John Christian Fløvig, MD
    • Haugesund
      • Haugesund, Haugesund, Норвегия, 5504
        • Рекрутинг
        • Helse Fonna
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Dag Årsland, Professor
        • Главный следователь:
          • Tormod Fladby, Professor
        • Главный следователь:
          • Ragnhild Eide Skogseth, Resident
        • Главный следователь:
          • Anne-Brita Knapskog, Professor
        • Главный следователь:
          • John Christian Fløvig, Chief physician
        • Главный следователь:
          • Ole Kristian Grønli, Physician

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 46 лет до 81 год (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Мужчина или женщина.
  2. Возраст ≥ 50 и ≤ 85 лет.
  3. Подтвержденный диагноз деменции с тельцами Леви (DLB) или легкого когнитивного нарушения при DLB (DLB-MCI).
  4. Оценка по шкале MMSE>=15
  5. Способны и готовы дать информированное согласие до любых оценок и процедур, связанных с исследованием, во время скринингового визита 1.
  6. Способен соблюдать все процедуры обучения.
  7. Готовы предоставить образцы крови для генетического анализа APOE и GBA.
  8. Желание и способность принимать амброксол перорально самостоятельно или с помощью лица, осуществляющего уход, с 1-го дня до конца исследования (по 60 мг три раза в день (день 1-7), 120 мг три раза в день (день 8-14), 315 мг два раза в день (день 15-14). 21), 315 мг три раза в день (22-28 день) и 420 мг три раза в день (29-550 день)).
  9. Возможность путешествовать в участвующий исследовательский центр.

  10. Участник женского пола имеет право участвовать, если он:

    Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как спонтанная аменорея в течение 12 месяцев подряд, не менее 6 недель после хирургической двусторонней овариэктомии (с гистерэктомией или без нее) или после перевязки маточных труб. В сомнительных случаях менопаузальный статус будет подтвержден демонстрацией уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) 25,8–134,8 МЕ/л и эстрадиола < 201 пмоль/л при поступлении.

    Женщины детородного возраста должны использовать общепринятые методы контрацепции (перечислены ниже) и должны иметь отрицательный результат сыворотки при скрининговом посещении 1 и анализы мочи на беременность при последующих визитах, если это применимо. Перед введением первой дозы амброксола будет проведен дополнительный тест на беременность и получены результаты.

  11. Участник женского пола имеет право участвовать, если он:

Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как спонтанная аменорея в течение 12 месяцев подряд, не менее 6 недель после хирургической двусторонней овариэктомии (с гистерэктомией или без нее) или после перевязки маточных труб. В сомнительных случаях менопаузальный статус будет подтвержден демонстрацией уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) 25,8–134,8 МЕ/л и эстрадиола < 201 пмоль/л при поступлении.

Женщины детородного возраста должны использовать общепринятые методы контрацепции (перечислены ниже) и должны иметь отрицательный результат сыворотки при скрининговом посещении 1 и анализы мочи на беременность при последующих визитах, если это применимо. Перед введением первой дозы амброксола будет проведен дополнительный тест на беременность и получены результаты.

Критерий исключения:

  1. Текущее лечение антикоагулянтами (например, варфарин), что, по мнению исследователя, может помешать безопасному завершению.
  2. Текущее использование исследуемого лекарственного средства или участие в другом интервенционном клиническом исследовании, или кто сделал это в течение 30 дней до первой дозы в текущем исследовании.
  3. Воздействие более чем трех исследуемых лекарственных средств в течение 12 месяцев до первой дозы в текущем исследовании;
  4. Подтвержденная дисфагия, которая исключает самостоятельный прием амброксола в дозе до 6 таблеток в день в течение дня с 1 по 550 дней/18 мес.
  5. Значительные известные пороки развития нижнего отдела позвоночника или другие аномалии позвоночника, которые исключают люмбальную пункцию.
  6. История известной чувствительности к исследуемому препарату, амброксолу или его вспомогательным веществам (моногидрат лактозы, гранулированная микрокристаллическая целлюлоза, коповидон и стеарат магния) по мнению исследователя, что противопоказывает их участие.
  7. История известных редких наследственных заболеваний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции.
  8. История злоупотребления психоактивными веществами, наркомании или алкоголизма, по мнению исследователя, исключающая участие в исследовании.
  9. Сдача крови (одна единица или 350 мл) в течение трех месяцев до получения первой дозы исследуемого препарата.
  10. Беременные или кормящие грудью; Все участники детородного возраста, по мнению Исследователя, исключающие участие в исследовании и не согласные на использование двойного барьера или воздержание во время участия в исследовании и в течение двух недель после последней дозы исследуемого препарата;

  11. Любое клинически значимое или нестабильное психиатрическое, медицинское или хирургическое состояние, которое, по мнению ИП или врача, делегированного ИП, может подвергнуть участника риску при участии в исследовании или может повлиять на результаты исследования или повлиять на способность участника принять участие. в исследовании, как определено историей болезни, физическими осмотрами, электрокардиограммой (ЭКГ) или лабораторными тестами.

    Такие условия могут включать:

    1. Нарушение функции почек
    2. Умеренная/тяжелая печеночная недостаточность
    3. Серьезное сердечно-сосудистое событие (например, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, декомпенсированная застойная сердечная недостаточность, легочная эмболия, коронарная реваскуляризация, произошедшая в течение 6 мес до скринингового визита.
    4. Большая депрессия, делирий или психоз, не связанные с DLB.
    5. Метастатический рак или неизлечимая болезнь.
  12. Запланированная серьезная операция или другое серьезное лечение в течение периода обучения, которое будет мешать выполнению обязательств по учебе.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Амброксол
Пероральный прием амброксола с 1-го дня до конца исследования (по 60 мг три раза в день (1-7 день), 120 мг три раза в день (8-14 день), 315 мг два раза в день (15-21 день), 315 мг три раза в день (22-28 день). ) и 420 мг три раза в день (дни 29-550)).
Лекарство: Амброксол
Пероральный амброксол (60 мг) с 1-го дня до конца исследования (по 60 мг 3 раза в день (1-7 день), 120 мг 3 раза в день (8-14 день), 315 мг 2 раза в день (15-21 день), 315 мг 3 раза в день (день 22-28) и 420 мг три раза в день (29-550 день)
Другие имена:
  • Мукосольван
Экспериментальный: Плацебо
Пероральный прием плацебо с 1-го дня до конца исследования (по 60 мг 3 раза в день (1-7-й день), 120 мг 3 раза в день (8-14-й день), 315 мг 2 раза в день (15-21-й день), 315 мг 3 раза в день (22-28-й день). ) и 420 мг три раза в день (дни 29-550)).
Лекарство: Плацебо
Пероральный прием плацебо (60 мг) с 1-го дня до конца исследования (по 60 мг три раза в день (день 1-7), 120 мг три раза в день (день 8-14), 315 мг два раза в день (день 15-21), 315 мг три раза в день (день 22-28) и 420 мг три раза в день (29-550 день)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение частоты, характера и тяжести НЯ и СНЯ по сравнению с исходным уровнем.
Временное ограничение: Все визиты пациентов, включая телефонные звонки до завершения исследования, запланированная продолжительность 18 месяцев
Изменение количества участников с AE и SAE.
Все визиты пациентов, включая телефонные звонки до завершения исследования, запланированная продолжительность 18 месяцев
Изменение количества участников с прекращением лечения и прекращением исследования из-за НЯ по сравнению с исходным уровнем.
Временное ограничение: Все визиты пациентов, включая телефонные звонки до завершения исследования, запланированная продолжительность 18 месяцев
Изменение по сравнению с исходным уровнем количества участников, прошедших лечение и/или прекративших исследование, будет использоваться для демонстрации безопасности и переносимости.
Все визиты пациентов, включая телефонные звонки до завершения исследования, запланированная продолжительность 18 месяцев
Изменение количества участников с нарушениями электрокардиограммы (ЭКГ).
Временное ограничение: Через завершение исследования на следующих визитах: скрининг, исходный уровень, 4-я неделя, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 15-й и 18-й месяцы.
Включая интервал QTc.
Через завершение исследования на следующих визитах: скрининг, исходный уровень, 4-я неделя, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 15-й и 18-й месяцы.
Изменение анализов крови по сравнению с исходным уровнем с течением времени.
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих посещениях: скрининг, 4-я неделя, 8-я неделя, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 15-й и 18-й месяцы.
Изменение по сравнению с исходным уровнем количества участников с аномальными изменениями в клинических лабораторных анализах крови по сравнению с исходным уровнем в целях безопасности.
Через завершение исследования при следующих посещениях: скрининг, 4-я неделя, 8-я неделя, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 15-й и 18-й месяцы.
Изменение MMSE-NR3 (Краткое обследование психического статуса, норвежская пересмотренная версия) с течением времени.
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.

Для подтверждения эффекта IMP амброксола у участников с диагнозом DLB, измеренного с помощью определенной батареи когнитивных тестов, определяющих MMSE-NR3 в качестве основного результата.

MMSE-NR3 — это скрининговый тест на когнитивные нарушения, который охватывает зрительно-пространственные/исполнительные функции, называние, память, внимание, язык, отсроченное припоминание и ориентацию (диапазон оценок от 0 до 30 баллов).
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
ADCS-CGIC (Общее впечатление врача об изменении)
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
Подтвердить влияние ИМП амброксола на скорость функционального ухудшения DLB.
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
Изменение CDR-SB (сумма полей клинического рейтинга деменции).
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
Измерьте скорость снижения от скрининга до завершения исследования на 18-м месяце с помощью CDR-SB.
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
Смена НПИ (психоневрологический инвентарь)
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.

Подтвердить влияние ИЛП амброксола на нейропсихиатрические симптомы при DLB от скрининга до завершения исследования на 18-м месяце с использованием NPI.

NPI представляет собой полуструктурированное клиническое интервью лиц, осуществляющих уход, в ходе которого оценивается тяжесть и частота нарушений в 12 доменах симптомов. Оценка отражает не только влияние на пациента, но и степень, в которой симптом вызывает дискомфорт у лица, осуществляющего уход.

Оценка 0–144. Чем выше балл, тем быстрее прогрессирует заболевание.
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
GDS (шкала гериатрической депрессии) - 15 пунктов
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.

Подтвердить влияние ИЛП амброксола на нейропсихиатрические симптомы при DLB от скрининга до завершения исследования на 18-м месяце с помощью GDS.

Гериатрическая шкала депрессии (GDS) представляет собой самооценку из 15 пунктов, используемую для выявления депрессии у пожилых людей. Высокий балл обычно всегда указывает на депрессию и более тяжелую депрессию.
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Опросник сна Мэйо (MSQ).
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.

Подтвердить влияние амброксола IMP на DLB, измеренное с помощью MSQ, для оценки нарушений сна.

MSQ разработан и утвержден в английской версии для выявления нарушений поведения во сне с быстрым движением глаз (REM) и некоторых других нарушений сна у людей с деменцией и болезнью Паркинсона. RBD является частью диагностики деменции с тельцами Леви.

Нет баллов - только вопросы да/нет.
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
Шкала колебаний Мейо (MFS)
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.

Подтвердить эффект IMP Ambroxol в DLB, измеренном на MFS для оценки колебаний.

Шкала флуктуаций Мэйо — это короткий опросник, который оценивает когнитивные флуктуации.

Три или четыре точки показывают когнитивные колебания. Шкала 0-4. Чем выше балл, тем быстрее прогрессирует заболевание.
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
Единая шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS-III)
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 8-я неделя, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.

Подтвердить влияние амброксола IMP на DLB, измеренную с помощью UPDRS-III, для оценки паркинсонизма.

Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS) используется для отслеживания лонгитюдного течения болезни Паркинсона. Рейтинговая шкала UPD является наиболее часто используемой шкалой в клинических исследованиях болезни Паркинсона. Отслеживание показателей UPDRS с течением времени дает представление о прогрессировании заболевания у пациента.

Шкала 0-138 баллов. Чем выше балл, тем быстрее прогрессирует заболевание
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 8-я неделя, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
Количество падений и связанных с ними травм
Временное ограничение: Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.
Для подтверждения эффекта IMP Ambroxol в DLB, измеренном по вопросам, оценивающим количество падений и связанных с ними травм.
Через завершение исследования при следующих визитах: скрининг, 24-я неделя, 36-я неделя, 52-я неделя, 18-й месяц.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Helse Fonna

Соавторы

Oslo University Hospital
University Hospital of North Norway
Helse Stavanger HF
St. Olavs Hospital
University Hospital, Akershus
Helse-Bergen HF
Klinbeforsk
Haraldsplass Deaconess Hospital

Следователи

  • Главный следователь: Arvid Rongve, Phd, arvid.rongve@helse-fonna.no

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

4 мая 2021 г.

Первичное завершение (Оцененный)

15 сентября 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

15 сентября 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 августа 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

8 октября 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

19 октября 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 мая 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

29 апреля 2026 г.

Последняя проверка

1 апреля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 3.4 Date: 11th of March 2024

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Описание плана IPD

Все предоставленные данные обезличены для соблюдения конфиденциальности пациентов, участвовавших в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться