Такролимус при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HCT)
16 октября 2023 г. обновлено: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Разработка популяционной фармакокинетической модели для оптимизации дозирования такролимуса у взрослых реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Целью данного исследования является оценка концентрации такролимуса в плазме крови у пациентов, которым будет проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HCT).
Исследование направлено на выявление связей между концентрациями в плазме, исходными демографическими характеристиками, клиническими лабораторными параметрами и генетическими факторами.
Эти ассоциации помогут клиницистам определить наилучшую начальную дозу такролимуса, чтобы свести к минимуму риск оРТПХ и токсичности, вызванной такролимусом.
Обзор исследования
Подробное описание
Это исследование направлено на оценку данных зависимости концентрации такролимуса от времени, чтобы охарактеризовать индивидуальную фармакокинетику (ФК) такролимуса у взрослых пациентов, которые будут получать HCT, и связать данные зависимости концентрации от времени, экспозиции и клиренса с важными клиническими конечными точками, такими как острая недостаточность трансплантата. болезнь против хозяина (оРТПХ) и токсичность, вызванная такролимусом.
В этом исследовании предлагается включить 50 пациентов в Медицинский центр Университета Северной Каролины (UNCMC), которым будет проведена аллогенная HCT, которые будут получать такролимус, начиная с третьего дня до аллогенной HCT (день -3) для профилактики оРТПХ.
Это будет обсервационное исследование, и его цель будет состоять в идеальном сборе исходных клинических и демографических данных, данных о концентрации и времени для такролимуса в день -3 (за 3 дня до трансплантации), день -2 (за 2 дня до трансплантации), День -1 (за день до трансплантации) и день 0 (день аллогенной HCT) для полного фармакокинетического профиля.
Будет проведен обзор медицинской карты для извлечения данных о токсичности, вызванной такролимусом (т. е. острая почечная недостаточность [ОПП], гипертензия, изменения метаболических показателей и т. д.) и частоте заболеваемости оРТПХ до дня +100 (100 дней после аллогенной HCT). ).
Кровь также будет собираться для генотипирования, а также будет собираться после трансплантации для получения информации о суррогатных биомаркерах PD эффективности такролимуса, таких как продукция интерлейкина 2 (IL2) и поддающаяся количественному определению ядерная локализация дефосфорилированных ядерно-активированных Т-клеток (NFAT).
Эти данные помогут в разработке модели фармакокинетики/фармакодинамической (ФД) популяции, которая послужит основой для предлагаемого подхода к точному дозированию для оптимизации дозирования такролимуса.
Одной из вторичных конечных точек будет время до оРТПХ, которое будет определяться как продолжительность от D0 до первого появления оРТПХ, цензурированного через 100 дней после аллогенной HCT (день +100).
В случае пациентов с гаплотрансплантатом, они будут получать такролимус, начиная с дня +5 (в отличие от дня -3 у реципиентов без гаплотрансплантата).
В соответствии со стандартом лечения пациентов с гаплотрансплантатами начинают на 5-й день (5 дней после трансплантации).
Следовательно, у этих пациентов серийные заборы крови будут собираться в те же сроки, что и у пациентов без гаплотрансплантации, но в этом случае день +5, день +6 (6 дней после трансплантации), день +7 (7 дней после трансплантации). после трансплантации) и день +8 (8 дней после трансплантации; день +8, когда они достигают стабильного состояния).
Для исследований биомаркеров PD у пациентов с гаплотрансплантатами забор крови будет проводиться на +9 день (9 дней после трансплантации), +16 день (16 дней после трансплантации) и +23 день (23 день после трансплантации) ( Фигура 2).
Все остальные процедуры останутся прежними.
Тип исследования
Наблюдательный
Регистрация (Действительный)
38
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27514
- University of North Carolina at Chapel Hill
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Метод выборки
Невероятностная выборка
Исследуемая популяция
Это исследование представляет собой одноцентровое проспективное обсервационное исследование, целью которого является характеристика фармакодинамической фармакокинетики равновесного состояния такролимуса у взрослых реципиентов их первой аллогенной HCT.
Взрослые субъекты, получающие профилактический такролимус для профилактики оРТПХ и находящиеся под активным последующим наблюдением в нашем учреждении, имеют право на участие.
Исследуемая популяция будет состоять из субъектов, прошедших лечение в стационарном отделении трансплантации костного мозга в Медицинском центре Университета Северной Каролины.
Всего будет зачислено 50 предметов.
Описание
Критерии включения:
- ≥18 лет
- Пациенты, которым предстоит первая ТГСК
- Пациенты, которым будет назначен такролимус для профилактики оРТПХ
- Пациенты, предоставившие письменное информированное согласие и разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) на раскрытие личной медицинской информации.
Критерий исключения:
- Пациенты с когнитивными нарушениями, которые могут повлиять на принятие обоснованных решений
- Больные, находящиеся в местах лишения свободы
- Пациенты начинали с сильного ингибитора CYP3A4 (т.е. позаконазол)
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Взрослые пациенты с аллогенной гемопоэтической ТГСК
Пациенты, которые получают свою первую аллогенную трансплантацию HCT и получают такролимус для профилактики оРТПХ в соответствии со стандартом лечения.
|
Пациенты будут включены в эту группу, если они получают такролимус в соответствии со стандартом лечения.
Это обсервационное исследование, и никаких вмешательств не будет.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Клиренс такролимуса
Временное ограничение: День +1 введения такролимуса до дня +4 введения такролимуса
|
Клиренс пациента, рассчитанный после первого дня приема такролимуса, и клиренс пациента, рассчитанный после 5-6 доз такролимуса после достижения равновесного состояния.
|
День +1 введения такролимуса до дня +4 введения такролимуса
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота и тяжесть оРТПХ
Временное ограничение: День с +21 по день +100 от HCT
|
Продолжительность со дня трансплантации до первого случая оРТПХ, цензурированная через 100 дней после HCT.
|
День с +21 по день +100 от HCT
|
|
Частота случаев токсичности, вызванной такролимусом
Временное ограничение: День с -3 по день +100 от HCT
|
Продолжительность со дня трансплантации до первого проявления такролимус-индуцированной токсичности (ОПП, гипертензия и метаболические нарушения)
|
День с -3 по день +100 от HCT
|
|
Время до РТПХ
Временное ограничение: День с +21 по день +100 от HCT
|
Продолжительность со дня трансплантации до первого случая оРТПХ, цензурированная через 100 дней после HCT.
|
День с +21 по день +100 от HCT
|
|
Время до индуцированной такролимусом токсичности (ОПН, артериальная гипертензия, метаболические нарушения панели)
Временное ограничение: День с -3 по день +100 от HCT
|
Продолжительность со дня трансплантации до первого появления ОПП, гипертензии и метаболических нарушений панели, цензурированная через 100 дней после HCT.
|
День с -3 по день +100 от HCT
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Следователи
- Главный следователь: Daniel J Crona, PharmD, PhD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Mahmoud HK, Elhaddad AM, Fahmy OA, Samra MA, Abdelfattah RM, El-Nahass YH, Fathy GM, Abdelhady MS. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-malignant hematological disorders. J Adv Res. 2015 May;6(3):449-58. doi: 10.1016/j.jare.2014.11.001. Epub 2014 Nov 7.
- Broder MS, Quock TP, Chang E, Reddy SR, Agarwal-Hashmi R, Arai S, Villa KF. The Cost of Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in the United States. Am Health Drug Benefits. 2017 Oct;10(7):366-374.
- Yalniz FF, Murad MH, Lee SJ, Pavletic SZ, Khera N, Shah ND, Hashmi SK. Steroid Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease: Cost-Effectiveness Analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Sep;24(9):1920-1927. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.008. Epub 2018 Mar 14.
- Thomson AW, Bonham CA, Zeevi A. Mode of action of tacrolimus (FK506): molecular and cellular mechanisms. Ther Drug Monit. 1995 Dec;17(6):584-91. doi: 10.1097/00007691-199512000-00007.
- Ganetsky A, Shah A, Miano TA, Hwang WT, He J, Loren AW, Hexner EO, Frey NV, Porter DL, Reshef R. Higher tacrolimus concentrations early after transplant reduce the risk of acute GvHD in reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016 Apr;51(4):568-72. doi: 10.1038/bmt.2015.323. Epub 2015 Dec 21.
- Kuypers DR, Claes K, Evenepoel P, Maes B, Vanrenterghem Y. Clinical efficacy and toxicity profile of tacrolimus and mycophenolic acid in relation to combined long-term pharmacokinetics in de novo renal allograft recipients. Clin Pharmacol Ther. 2004 May;75(5):434-47. doi: 10.1016/j.clpt.2003.12.009.
- Przepiorka D, Devine S, Fay J, Uberti J, Wingard J. Practical considerations in the use of tacrolimus for allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1999 Nov;24(10):1053-6. doi: 10.1038/sj.bmt.1702032.
- Staatz CE, Tett SE. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet. 2004;43(10):623-53. doi: 10.2165/00003088-200443100-00001.
- Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W, Wang D, Vinks AA, He Y, Swen JJ, Leeder JS, van Schaik R, Thummel KE, Klein TE, Caudle KE, MacPhee IA. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015 Jul;98(1):19-24. doi: 10.1002/cpt.113. Epub 2015 Jun 3.
- Hesselink DA, Bouamar R, Elens L, van Schaik RH, van Gelder T. The role of pharmacogenetics in the disposition of and response to tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet. 2014 Feb;53(2):123-39. doi: 10.1007/s40262-013-0120-3.
- Provenzani A, Santeusanio A, Mathis E, Notarbartolo M, Labbozzetta M, Poma P, Provenzani A, Polidori C, Vizzini G, Polidori P, D'Alessandro N. Pharmacogenetic considerations for optimizing tacrolimus dosing in liver and kidney transplant patients. World J Gastroenterol. 2013 Dec 28;19(48):9156-73. doi: 10.3748/wjg.v19.i48.9156.
- Astellas Pharma US. Prograf (tacrolimus) [package insert]. U. S. Food and Drug Administra-tion website. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/050709s031lbl.pdf. Revised May 2018. Accessed Feburary 7, 2020.
- Bremer S, Vethe NT, Skauby M, Kasbo M, Johansson ED, Midtvedt K, Bergan S. NFAT-regulated cytokine gene expression during tacrolimus therapy early after renal transplantation. Br J Clin Pharmacol. 2017 Nov;83(11):2494-2502. doi: 10.1111/bcp.13367. Epub 2017 Aug 16.
- Venkataramanan R, Swaminathan A, Prasad T, Jain A, Zuckerman S, Warty V, McMichael J, Lever J, Burckart G, Starzl T. Clinical pharmacokinetics of tacrolimus. Clin Pharmacokinet. 1995 Dec;29(6):404-30. doi: 10.2165/00003088-199529060-00003.
- Undre NA. Pharmacokinetics of tacrolimus-based combination therapies. Nephrol Dial Transplant. 2003 May;18 Suppl 1:i12-5. doi: 10.1093/ndt/gfg1029.
- Wallemacq PE, Verbeeck RK. Comparative clinical pharmacokinetics of tacrolimus in paediatric and adult patients. Clin Pharmacokinet. 2001;40(4):283-95. doi: 10.2165/00003088-200140040-00004.
- Moller A, Iwasaki K, Kawamura A, Teramura Y, Shiraga T, Hata T, Schafer A, Undre NA. The disposition of 14C-labeled tacrolimus after intravenous and oral administration in healthy human subjects. Drug Metab Dispos. 1999 Jun;27(6):633-6.
- Dai Y, Hebert MF, Isoherranen N, Davis CL, Marsh C, Shen DD, Thummel KE. Effect of CYP3A5 polymorphism on tacrolimus metabolic clearance in vitro. Drug Metab Dispos. 2006 May;34(5):836-47. doi: 10.1124/dmd.105.008680. Epub 2006 Feb 24.
- Hebert MF. Contributions of hepatic and intestinal metabolism and P-glycoprotein to cyclosporine and tacrolimus oral drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 1997 Sep 15;27(2-3):201-214. doi: 10.1016/s0169-409x(97)00043-4.
- Anglicheau D, Verstuyft C, Laurent-Puig P, Becquemont L, Schlageter MH, Cassinat B, Beaune P, Legendre C, Thervet E. Association of the multidrug resistance-1 gene single-nucleotide polymorphisms with the tacrolimus dose requirements in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol. 2003 Jul;14(7):1889-96. doi: 10.1097/01.asn.0000073901.94759.36.
- Furlong T, Storb R, Anasetti C, Appelbaum FR, Deeg HJ, Doney K, Martin P, Sullivan K, Witherspoon R, Nash RA. Clinical outcome after conversion to FK 506 (tacrolimus) therapy for acute graft-versus-host disease resistant to cyclosporine or for cyclosporine-associated toxicities. Bone Marrow Transplant. 2000 Nov;26(9):985-91. doi: 10.1038/sj.bmt.1702639.
- US Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). 5.0. National Institutes of Health; 2017. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf
- Center for International Blood and Marrow Transplant Research Transplant Activity Report Covering 2010-2014.
- Zhu J, Campagne O, Torrice CD, Flynn G, Miller JA, Patel T, Suzuki O, Ptachcinski JR, Armistead PM, Wiltshire T, Mager DE, Weiner DL, Crona DJ. Evaluation of the performance of a prior tacrolimus population pharmacokinetic kidney transplant model among adult allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients. Clin Transl Sci. 2021 May;14(3):908-918. doi: 10.1111/cts.12956. Epub 2021 Jan 27.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 февраля 2021 г.
Первичное завершение (Действительный)
15 октября 2023 г.
Завершение исследования (Действительный)
15 октября 2023 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
18 ноября 2020 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
19 ноября 2020 г.
Первый опубликованный (Действительный)
27 ноября 2020 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
17 октября 2023 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
16 октября 2023 г.
Последняя проверка
1 октября 2023 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- LCCC2034
- IRB 19-3328 (Другой идентификатор: University of North Carolina at Chapel Hill)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .