Электрофизиологические и нейровизуализационные корреляты эффекта золпидема у пациентов с фокальной дистонией

Актуальность: в настоящее время дистония рассматривается как расстройство цепи, включающее базальные ганглии-таламо-кортикальные пути и мозжечково-таламо-кортикальные пути. Одной из ключевых патофизиологических особенностей дистонии является снижение торможения на нескольких уровнях центральной нервной системы. Отсутствие торможения может быть причиной многих дистонических симптомов, таких как совместное сокращение антагонистических мышц, потеря селективности в активации мышц во время движения или переполнение дистонических симптомов в частях тела, не участвующих в движении. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейротрансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС). Исследования на животных моделях, а также данные нейровизуализации и электрофизиологии пациентов с дистонией свидетельствуют об аномальной нейротрансмиссии ГАМК при дистонии. В настоящее время нет лекарства от дистонии, но есть несколько вариантов симптоматического лечения, включая медикаментозное и хирургическое лечение. В то время как только меньшинство пациентов с дистонией имеют право на глубокую стимуляцию мозга, большинству пострадавших людей требуется фармакологическое лечение для облегчения симптомов. К ним относятся инъекции ботулотоксина и пероральные препараты. Инъекции ботулотоксина эффективны при фокальной и сегментарной дистонии, но требуют повторных инъекций, могут быть связаны с резистентностью к лечению и дороги. Доступные пероральные препараты, однако, не очень эффективны (особенно у взрослых пациентов с дистонией) и могут быть связаны с непереносимыми побочными эффектами. Следовательно, необходимы исследования по использованию новых фармацевтических подходов. Золпидем является широко используемым снотворным средством, которое потенцирует передачу ГАМК, как селективный агонист рецептора бензодиазепинового подтипа α1. Недавно в открытом исследовании сообщалось, что золпидем эффективен при первичной фокальной и генерализованной дистонии, причем эффект варьируется у разных пациентов с дистонией.

Цели: изучить электрофизиологические корреляции клинической эффективности золпидема при специфической дистонии и выяснить механизмы, лежащие в основе его терапевтических эффектов, которые еще не исследованы.

Гипотезы: Принимая во внимание сообщения в литературе, мы полагаем, что сможем доказать, что золпидем более эффективен в лечении фокальной дистонии, чем плацебо. Поскольку золпидем действует как агонист рецепторов ГАМК-А, мы полагаем, что он будет усиливать меры ТМС, которые, как известно, опосредуются истинной передачей сигналов ГАМК-А. Мы предполагаем, что влияние золпидема на электрофизиологические показатели будет коррелировать с реакцией пациента на лечение.

Пациенты и критерии включения/исключения. Тридцать пациентов с писчим спазмом или музыкальной дистонией будут отобраны из поликлиники по поводу экстрапирамидных расстройств. Пациенты, получавшие ботулинический токсин в течение последних 3 месяцев, и пациенты с противопоказаниями к ТМС будут исключены. Пациентам не разрешается принимать бензодиазепины, золпидем или другие седативные препараты в течение 48 часов до эксперимента. Никакие изменения в лекарствах до и в течение всего исследования, кроме связанного с исследованием лекарственного вмешательства, не допускаются.

Протокол исследования: 30 пациентов будут подвергаться ТМС после однократного приема 5 мг золпидема и плацебо в два отдельных сеанса. Объективное клиническое улучшение будет оцениваться с использованием шкалы оценки дистонии Берка-Фана-Марсдена (BFM-M) и шкалы оценки судорог писателя (WCRS). Субъективное улучшение будет измеряться с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Кроме того, 10 пациентов пройдут позитронно-эмиссионную томографию с 18F-2-фтор-2-дезокси-D-глюкозой (18F-FDG ПЭТ) головного мозга после однократного приема 5 мг золпидема и плацебо.

Методы:

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) Одиночные импульсы ТМС будут применяться с использованием магнитного стимулятора Magstim 2002 с монофазной волной (компания Magstim, Кармартеншир, Уэльс, Великобритания). Для двойных импульсов ТМС мы будем использовать два стимулятора Magstim 2002, соединенных с модулем Bistim. Стимуляторы будут подключены к стандартной катушке в форме восьмерки. Катушка будет расположена по касательной к черепу и над точкой «горячего пятна» на коже головы, при этом рукоятка будет направлена ​​назад под углом ~ 45 ° по отношению к сагиттальной плоскости. Горячая точка определяется как место стимуляции, приводящее к максимальным вызванным двигательным потенциалам (ВВП), зарегистрированным над контралатеральной короткой мышцей, отводящей большой палец (APB). Точка доступа будет найдена путем визуального осмотра. Амплитуда MEP в мышце APB будет измеряться с помощью электромиографии (ЭМГ).

Статистический анализ. Клинические и ТМС показатели золпидема и плацебо будут сравниваться с использованием параметрического или непараметрического Т-критерия или дисперсионного анализа с повторными измерениями. Корреляции будут проверены с использованием анализа Спирмена. Статистическое параметрическое картирование (SPM8; парный t-критерий, p<0,001) будет использоваться для определения влияния золпидема на глобальный метаболизм головного мозга.