Elektrofysiologiske og nevroimaging korrelater av effekten av zolpidem hos pasienter med fokal dystoni

Bakgrunn: Det nåværende synet på dystoni er som en kretslidelse, som involverer basale ganglia-thalamo-kortikale og cerebello-thalamo-kortikale veier. Et av de viktigste patofysiologiske trekk ved dystoni er redusert hemming på flere nivåer av sentralnervesystemet. Mangelen på hemming kan forklare mange av de dystoniske symptomene, slik som samkontraksjon av antagonistiske muskler, tap av selektivitet i muskelaktivering under bevegelse, eller overløp av dystoniske symptomer i kroppsdeler som ikke er engasjert i bevegelsen. Gamma-aminosmørsyre (GABA) er den viktigste hemmende nevrotransmitteren i sentralnervesystemet (CNS). Studier i dyremodeller, samt nevroimaging og elektrofysiologiske data på dystoniske pasienter, gir bevis på unormal GABA-nevrotransmisjon ved dystoni. Foreløpig er det ingen kur for dystoni, men det finnes flere symptomatiske behandlingsalternativer, inkludert medisiner og kirurgiske tilnærminger. Mens bare et mindretall av dystonipasienter er kvalifisert for dyp hjernestimulering, er de fleste berørte individer avhengige av farmakologiske behandlinger for symptomatisk lindring. Disse inkluderer botulinumtoksininjeksjoner og orale medisiner. Botulinumtoksin-injeksjonsbehandling er effektiv ved fokal og segmentell dystoni, men den krever gjentatte injeksjoner, kan være assosiert med resistens mot behandling og er dyr. Tilgjengelige orale medisiner er imidlertid ikke særlig effektive (spesielt hos voksne dystonipasienter) og kan være assosiert med utålelige bivirkninger. Følgelig er forskning på bruk av nye farmasøytiske tilnærminger berettiget. Zolpidem er et mye brukt hypnotisk middel som potenserer GABA-overføring, som en selektiv agonist av benzodiazepin-subtypen reseptor α1. Zolpidem har nylig blitt rapportert i en åpen studie for å være effektiv ved primær fokal og generalisert dystoni, med effekten varierende blant forskjellige dystonipasienter.

Mål: Å studere elektrofysiologiske korrelasjoner av den kliniske effektiviteten av zolpidem ved oppgavespesifikk dystoni og å belyse mekanismer som ligger til grunn for dens terapeutiske effekter, som ennå ikke er undersøkt.

Hypoteser: Med hensyn til rapporter i litteraturen, tror vi at vi vil kunne bevise at zolpidem er mer effektivt for å forbedre fokal dystoni enn placebo. Siden zolpidem fungerer som en agonist i GABA-A-reseptorer, tror vi det vil forbedre TMS-tiltak som er kjent for å være mediert ekte GABA-A-signalering. Vi antar at effekten av zolpidem på elektrofysiologiske mål vil korrelere med pasientens respons på behandlingen.

Pasienter og inklusjons-/eksklusjonskriterier: Tretti pasienter med forfatterkrampe eller musikerdystoni vil bli rekruttert fra poliklinikken for ekstrapyramidale lidelser. Pasienter behandlet med botulinumtoksin i løpet av de siste 3 månedene og pasienter med kontraindikasjoner for TMS vil bli ekskludert. Pasienter vil ikke få lov til å ta benzodiazepiner, zolpidem eller andre beroligende legemidler i 48 timer før forsøket. Ingen endringer i medisiner før og under hele studien bortsett fra studierelatert medikamentintervensjon vil være tillatt.

Studieprotokoll: 30 pasienter vil gjennomgå TMS etter en enkelt 5 mg dose av zolpidem og placebo, i to separate sesjoner. Objektiv klinisk forbedring vil bli vurdert ved å bruke Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale-movement (BFM-M) og writer's cramp rating scale (WCRS). Subjektiv forbedring vil bli målt ved hjelp av den visuelle analoge skalaen (VAS). I tillegg vil 10 pasienter gjennomgå positronemisjonstomografi med 18F-2-fluor-2-deoksy-D-glukose (18F-FDG PET) hjerneavbildning etter en enkelt 5 mg dose zolpidem og placebo.

Metoder:

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) Enkelt TMS-pulser vil bli påført ved bruk av Magstim 2002 magnetisk stimulator med monofasisk bølgeform (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, Storbritannia). For doble TMS-pulser vil vi bruke to Magstim 2002-stimulatorer koblet til Bistim-modulen. Stimulatorene kobles til en standard 8-tallsspole. Spolen vil bli posisjonert tangentielt til hodeskallen og over "hotspot"-punktet på hodebunnen, med håndtaket pekende bakover i en vinkel på ~ 45 ° i forhold til sagittalplanet. Hotspot-punkt er definert som stimuleringssted som resulterer i de største motoriske fremkalte potensialene (MEPs) registrert over den kontralaterale abductor pollicis brevis (APB) muskelen. Et hotspot-punkt vil bli funnet ved visuell inspeksjon. MEP-amplituden i APB-muskelen vil bli målt med elektromyografi (EMG).

Statistisk analyse: Kliniske og TMS-mål på zolpidem og placebo vil bli sammenlignet med parametrisk eller ikke-parametrisk T-test eller gjentatte målinger ANOVA. Korrelasjoner vil bli testet ved hjelp av Spearman-analyse. Statistisk parametrisk kartlegging (SPM8; paret t-test, p<0,001) vil bli brukt for å identifisere zolpidem-effekten på global hjernemetabolisme.