Elektrofyziologické a neurozobrazovací koreláty účinku Zolpidemu u pacientů s fokální dystonií

Východiska: Současný pohled na dystonii je jako porucha okruhu zahrnující bazální ganglia-thalamo-kortikální a cerebello-thalamo-kortikální dráhy. Jedním z klíčových patofyziologických rysů dystonie je snížená inhibice na několika úrovních centrálního nervového systému. Nedostatek inhibice může být příčinou mnoha dystonických symptomů, jako je kokontrakce antagonistických svalů, ztráta selektivity ve svalové aktivaci během pohybu nebo přetékání dystonických symptomů v částech těla, které nejsou zapojeny do pohybu. Kyselina gama-aminomáselná (GABA) je hlavním inhibičním neurotransmiterem v centrálním nervovém systému (CNS). Studie na zvířecích modelech, stejně jako neurozobrazovací a elektrofyziologické údaje o dystonických pacientech, poskytují důkazy o abnormální neurotransmisi GABA u dystonie. V současné době neexistuje žádná léčba dystonie, ale existuje několik možností symptomatické léčby, včetně léků a chirurgických přístupů. Zatímco pouze menšina pacientů s dystonií je způsobilá pro hlubokou mozkovou stimulaci, většina postižených jedinců je závislá na farmakologické léčbě pro úlevu od symptomů. Patří mezi ně botulotoxinové injekce a perorální léky. Léčba injekcemi botulotoxinu je účinná u fokální a segmentální dystonie, vyžaduje však opakované injekce, může být spojena s rezistencí vůči léčbě a je drahá. Dostupné perorální léky však nejsou příliš účinné (zejména u dospělých pacientů s dystonií) a mohou být spojeny s nesnesitelnými nežádoucími účinky. V důsledku toho je opodstatněný výzkum využití nových farmaceutických přístupů. Zolpidem je široce používané hypnotikum, které jako selektivní agonista benzodiazepinového podtypu receptoru α1 potencuje přenos GABA. Zolpidem byl nedávno v otevřené studii hlášen jako účinný u primární fokální a generalizované dystonie, přičemž účinek se u různých pacientů s dystonií liší.

Cíl: Studovat elektrofyziologické korelace klinické účinnosti zolpidemu u úkolově specifické dystonie a objasnit dosud neprozkoumané mechanismy jeho terapeutických účinků.

Hypotézy: Vezmeme-li v úvahu zprávy v literatuře, věříme, že budeme schopni prokázat, že zolpidem je účinnější při zlepšování fokální dystonie než placebo. Vzhledem k tomu, že zolpidem působí jako agonista na receptorech GABA-A, věříme, že zlepší měření TMS, o kterých je známo, že jsou zprostředkovány skutečnou signalizací GABA-A. Předpokládáme, že účinky zolpidemu na elektrofyziologická opatření budou korelovat s odpovědí pacienta na léčbu.

Pacienti a kritéria zařazení/vyloučení: Z ambulance pro extrapyramidové poruchy bude přijato 30 pacientů se spisovatelskou křečí nebo hudební dystonií. Vyřazeni budou pacienti léčení botulotoxinem během posledních 3 měsíců a pacienti s kontraindikací TMS. Pacientům nebude dovoleno užívat benzodiazepiny, zolpidem nebo jiné sedativní léky po dobu 48 hodin před experimentem. Žádné změny v medikaci před a během celé studie kromě lékové intervence související se studií nebudou povoleny.

Protokol studie: 30 pacientů podstoupí TMS po jedné dávce 5 mg zolpidemu a placeba ve dvou samostatných sezeních. Objektivní klinické zlepšení bude hodnoceno pomocí hodnotící stupnice Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale-Movement (BFM-M) a spisovatelské stupnice hodnocení křečí (WCRS). Subjektivní zlepšení bude měřeno pomocí vizuální analogové stupnice (VAS). Navíc 10 pacientů podstoupí pozitronovou emisní tomografii se zobrazením mozku 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glukózou (18F-FDG PET) po jedné dávce 5 mg zolpidemu a placeba.

Metody:

Transkraniální magnetická stimulace (TMS) Jednotlivé pulzy TMS budou aplikovány pomocí magnetického stimulátoru Magstim 2002 s monofázickým průběhem (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, Velká Británie). Pro dvojité TMS pulzy použijeme dva stimulátory Magstim 2002 spojené s modulem Bistim. Stimulátory budou připojeny ke standardní cívce 8. Cívka bude umístěna tečně k lebce a nad bodem 'hotspot' na temeni hlavy, s rukojetí směřující dozadu pod úhlem ~ 45° vzhledem k sagitální rovině. Bod aktivního bodu je definován jako místo stimulace vedoucí k největším motorickým evokovaným potenciálům (MEP) zaznamenaným na kontralaterálním svalu abductor pollicis brevis (APB). Vizuální kontrolou bude nalezen hotspot. Amplituda MEP ve svalu APB bude měřena elektromyografií (EMG).

Statistická analýza: Klinická a TMS měření na zolpidemu a placebu budou porovnána pomocí parametrického nebo neparametrického T-testu nebo ANOVA s opakovanými měřeními. Korelace budou testovány pomocí Spearmanovy analýzy. K identifikaci účinku zolpidemu na globální metabolismus mozku bude použito statistické parametrické mapování (SPM8; párový t-test, p<0,001).