Elektrofizjologiczne i neuroobrazowe korelaty wpływu zolpidemu na pacjentów z dystonią ogniskową

Tło: Obecny pogląd na dystonię dotyczy zaburzenia obwodów, obejmującego szlaki zwojów podstawy-wzgórzowo-korowej i móżdżkowo-wzgórzowo-korowej. Jedną z kluczowych cech patofizjologicznych dystonii jest zmniejszone hamowanie na kilku poziomach ośrodkowego układu nerwowego. Brak hamowania może odpowiadać za wiele objawów dystonicznych, takich jak współskurcz mięśni antagonistycznych, utrata selektywności aktywacji mięśni podczas ruchu lub nadmiar objawów dystonicznych w częściach ciała nie zaangażowanych w ruch. Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Badania na modelach zwierzęcych, a także dane neuroobrazowe i elektrofizjologiczne pacjentów z dystonią dostarczają dowodów na nieprawidłowe przekaźnictwo nerwowe GABA w dystonii. Obecnie nie ma lekarstwa na dystonię, ale istnieje kilka opcji leczenia objawowego, w tym leki i metody chirurgiczne. Podczas gdy tylko mniejszość pacjentów z dystonią kwalifikuje się do głębokiej stymulacji mózgu, większość osób dotkniętych chorobą jest uzależniona od leczenia farmakologicznego w celu złagodzenia objawów. Należą do nich zastrzyki z toksyny botulinowej i leki doustne. Leczenie iniekcyjne toksyny botulinowej jest skuteczne w dystonii ogniskowej i odcinkowej, ale wymaga powtarzania iniekcji, może wiązać się z opornością na leczenie i jest kosztowne. Dostępne leki doustne nie są jednak zbyt skuteczne (szczególnie u dorosłych pacjentów z dystonią) i mogą wiązać się z działaniami niepożądanymi, których nie można tolerować. W związku z tym uzasadnione są badania nad wykorzystaniem nowych podejść farmaceutycznych. Zolpidem jest szeroko stosowanym środkiem nasennym, który nasila transmisję GABA, jako selektywny agonista receptora podtypu benzodiazepiny α1. Ostatnio w otwartym badaniu wykazano, że zolpidem jest skuteczny w pierwotnej ogniskowej i uogólnionej dystonii, przy czym efekt jest różny u różnych pacjentów z dystonią.

Cele: Zbadanie korelacji elektrofizjologicznych skuteczności klinicznej zolpidemu w dystonii zadaniowej oraz wyjaśnienie dotychczas niezbadanych mechanizmów leżących u podstaw jego działania terapeutycznego.

Hipotezy: Biorąc pod uwagę doniesienia z piśmiennictwa, wierzymy, że będziemy w stanie udowodnić, że zolpidem jest skuteczniejszy w zmniejszaniu dystonii ogniskowej niż placebo. Ponieważ zolpidem działa jako agonista receptorów GABA-A, wierzymy, że wzmocni on pomiary TMS, o których wiadomo, że są pośredniczone w prawdziwej sygnalizacji GABA-A. Stawiamy hipotezę, że wpływ zolpidemu na pomiary elektrofizjologiczne będzie skorelowany z odpowiedzią pacjenta na leczenie.

Pacjenci i kryteria włączenia/wyłączenia: Trzydziestu pacjentów z skurczem pisarza lub dystonią muzyczną zostanie zrekrutowanych z poradni zaburzeń pozapiramidowych. Pacjenci leczeni toksyną botulinową w ciągu ostatnich 3 miesięcy oraz pacjenci z przeciwwskazaniami do TMS zostaną wykluczeni. Pacjenci nie będą mogli przyjmować benzodiazepin, zolpidemu ani innych leków uspokajających przez 48 godzin przed eksperymentem. Niedozwolone są żadne zmiany leków przed iw trakcie całego badania, poza interwencjami związanymi z badaniem.

Protokół badania: 30 pacjentów zostanie poddanych TMS po pojedynczej dawce 5 mg zolpidemu i placebo, w dwóch oddzielnych sesjach. Obiektywna poprawa kliniczna zostanie oceniona za pomocą skali oceny dystonii Burke-Fahna-Marsdena-ruchu (BFM-M) i skali oceny skurczów pisarza (WCRS). Subiektywna poprawa będzie mierzona za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS). Ponadto 10 pacjentów zostanie poddanych pozytonowej tomografii emisyjnej z obrazowaniem mózgu 18F-2-fluoro-2-dezoksy-D-glukozą (18F-FDG PET) po pojedynczej dawce 5 mg zolpidemu i placebo.

Metody:

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) Pojedyncze impulsy TMS będą stosowane przy użyciu stymulatora magnetycznego Magstim 2002 z jednofazowym kształtem fali (Magstim Company, Carmarthenshire, Walia, Wielka Brytania). Do podwójnych impulsów TMS wykorzystamy dwa stymulatory Magstim 2002 połączone z modułem Bistim. Stymulatory zostaną podłączone do standardowej cewki ósemkowej. Cewka zostanie umieszczona stycznie do czaszki i nad „gorącym punktem” na skórze głowy, z uchwytem skierowanym do tyłu pod kątem ~ 45° w stosunku do płaszczyzny strzałkowej. Punkt gorący jest definiowany jako miejsce stymulacji, w wyniku którego powstają największe motoryczne potencjały wywołane (MEP) zarejestrowane w przeciwległym mięśniu odwodziciela krótkiego kciuka (APB). Punkt hotspot zostanie znaleziony przez oględziny. Amplituda MEP w mięśniu APB będzie mierzona za pomocą elektromiografii (EMG).

Analiza statystyczna: Pomiary kliniczne i TMS zolpidemu i placebo zostaną porównane przy użyciu parametrycznego lub nieparametrycznego testu T lub ANOVA z powtarzanymi pomiarami. Korelacje zostaną przetestowane za pomocą analizy Spearmana. Statystyczne mapowanie parametryczne (SPM8; sparowany test t, p<0,001) zostanie wykorzystane do zidentyfikowania wpływu zolpidemu na globalny metabolizm mózgu.