Correlatos electrofisiológicos y de neuroimagen del efecto de zolpidem en pacientes con distonía focal

Antecedentes: La visión actual de la distonía es como un trastorno del circuito, que involucra las vías ganglios basales-tálamo-corticales y cerebelo-tálamo-corticales. Una de las características fisiopatológicas clave de la distonía es la disminución de la inhibición en varios niveles del sistema nervioso central. La falta de inhibición puede explicar muchos de los síntomas distónicos, como la contracción conjunta de músculos antagonistas, la pérdida de selectividad en la activación muscular durante el movimiento o el desbordamiento de síntomas distónicos en partes del cuerpo que no participan en el movimiento. El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC). Los estudios en modelos animales, así como los datos de neuroimagen y electrofisiológicos en pacientes distónicos, proporcionan evidencia de neurotransmisión GABA anormal en la distonía. Actualmente, no existe una cura para la distonía, pero existen varias opciones de tratamiento sintomático, que incluyen medicamentos y enfoques quirúrgicos. Si bien solo una minoría de los pacientes con distonía son elegibles para la estimulación cerebral profunda, la mayoría de las personas afectadas dependen de tratamientos farmacológicos para el alivio sintomático. Estos incluyen inyecciones de toxina botulínica y medicamentos orales. El tratamiento con inyecciones de toxina botulínica es efectivo en la distonía focal y segmentaria, pero requiere inyecciones repetidas, puede asociarse con resistencia al tratamiento y es costoso. Sin embargo, los medicamentos orales disponibles no son muy efectivos (particularmente en pacientes adultos con distonía) y pueden estar asociados con efectos adversos intolerables. En consecuencia, se justifica la investigación sobre el uso de nuevos enfoques farmacéuticos. Zolpidem es un agente hipnótico ampliamente utilizado que potencia la transmisión de GABA, como agonista selectivo del receptor α1 del subtipo de benzodiacepinas. Zolpidem ha sido reportado recientemente en un estudio abierto como efectivo en la distonía focal primaria y generalizada, con un efecto variable entre los diferentes pacientes con distonía.

Objetivos: Estudiar las correlaciones electrofisiológicas de la eficacia clínica de zolpidem en la distonía específica de la tarea y dilucidar los mecanismos subyacentes a sus efectos terapéuticos, que aún no se han investigado.

Hipótesis: Teniendo en cuenta los informes de la literatura, creemos que podremos demostrar que el zolpidem es más efectivo para mejorar la distonía focal que el placebo. Dado que el zolpidem actúa como un agonista en los receptores GABA-A, creemos que mejorará las medidas de TMS que se sabe que están mediadas por la señalización verdadera de GABA-A. Presumimos que los efectos de zolpidem en las medidas electrofisiológicas se correlacionarán con la respuesta del paciente al tratamiento.

Pacientes y criterios de inclusión/exclusión: Treinta pacientes con calambres del escritor o distonía del músico serán reclutados de la consulta externa para trastornos extrapiramidales. Se excluirán los pacientes tratados con toxina botulínica en los últimos 3 meses y los pacientes con contraindicaciones para TMS. No se permitirá que los pacientes tomen benzodiazepinas, zolpidem u otros medicamentos sedantes durante las 48 horas previas al experimento. No se permitirán cambios en los medicamentos antes y durante todo el estudio, aparte de la intervención farmacológica relacionada con el estudio.

Protocolo de estudio: 30 pacientes se someterán a TMS después de una dosis única de 5 mg de zolpidem y placebo, en dos sesiones separadas. La mejoría clínica objetiva se calificará mediante el movimiento de escala de calificación de distonía de Burke-Fahn-Marsden (BFM-M) y la escala de calificación de calambres del escritor (WCRS). La mejora subjetiva se medirá utilizando la escala analógica visual (VAS). Además, 10 pacientes se someterán a una tomografía por emisión de positrones con imágenes cerebrales con 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (18F-FDG PET) después de una dosis única de 5 mg de zolpidem y placebo.

Métodos:

Estimulación magnética transcraneal (TMS) Se aplicarán pulsos únicos de TMS utilizando el estimulador magnético Magstim 2002 con forma de onda monofásica (Magstim Company, Carmarthenshire, Gales, Reino Unido). Para pulsos dobles de TMS, utilizaremos dos estimuladores Magstim 2002 conectados con el módulo Bistim. Los estimuladores se conectarán a una bobina estándar en forma de 8. La bobina se colocará tangencialmente al cráneo y sobre el punto de "punto de acceso" en el cuero cabelludo, con el mango apuntando hacia atrás en un ángulo de ~ 45 ° con respecto al plano sagital. El punto de acceso se define como el sitio de estimulación que produce los potenciales motores evocados (MEP) más grandes registrados sobre el músculo abductor corto del pulgar contralateral (APB). Se encontrará un punto de acceso mediante inspección visual. La amplitud de MEP en el músculo APB se medirá con electromiografía (EMG).

Análisis estadístico: Las medidas clínicas y de TMS sobre zolpidem y placebo se compararán mediante la prueba T paramétrica o no paramétrica o ANOVA de medidas repetidas. Las correlaciones se probarán utilizando el análisis de Spearman. Se utilizará el mapeo paramétrico estadístico (SPM8; prueba t pareada, p<0,001) para identificar el efecto del zolpidem en el metabolismo cerebral global.