Elektrofysiologiska och neuroimaging korrelat av effekten av zolpidem hos patienter med fokal dystoni

Bakgrund: Den nuvarande synen på dystoni är en kretsstörning, som involverar basala ganglier-talamo-kortikala och cerebello-talamo-kortikala vägar. En av de viktigaste patofysiologiska egenskaperna hos dystoni är minskad hämning på flera nivåer av det centrala nervsystemet. Bristen på hämning kan förklara många av de dystoniska symtomen, såsom samkontraktion av antagonistiska muskler, förlust av selektivitet i muskelaktivering under rörelse eller översvämning av dystoniska symtom i kroppsdelar som inte är engagerade i rörelsen. Gamma-aminosmörsyra (GABA) är den främsta hämmande signalsubstansen i det centrala nervsystemet (CNS). Studier i djurmodeller, såväl som neuroimaging och elektrofysiologiska data på dystoniska patienter, ger bevis för onormal GABA-neurotransmission vid dystoni. För närvarande finns det inget botemedel mot dystoni, men det finns flera symtomatiska behandlingsalternativ, inklusive mediciner och kirurgiska metoder. Medan endast en minoritet av dystonipatienter är berättigade till djup hjärnstimulering är de flesta drabbade individer beroende av farmakologiska behandlingar för symtomatisk lindring. Dessa inkluderar botulinumtoxininjektioner och orala mediciner. Injektionsbehandling med botulinumtoxin är effektiv vid fokal och segmentell dystoni, men den kräver upprepade injektioner, kan vara associerad med resistens mot behandling och är dyr. Tillgängliga orala läkemedel är dock inte särskilt effektiva (särskilt hos vuxna patienter med dystoni) och kan vara förknippade med oacceptabla biverkningar. Följaktligen är forskning om användningen av nya läkemedelsmetoder motiverad. Zolpidem är ett allmänt använt hypnotiskt medel som potentierar GABA-överföring, som en selektiv agonist av bensodiazepinsubtypen receptor α1. Zolpidem har nyligen rapporterats i en öppen studie vara effektivt vid primär fokal och generaliserad dystoni, med effekten varierande bland olika dystonipatienter.

Syfte: Att studera elektrofysiologiska samband mellan den kliniska effektiviteten av zolpidem vid uppgiftsspecifik dystoni och att belysa mekanismer som ligger till grund för dess terapeutiska effekter, vilka ännu inte har undersökts.

Hypoteser: Med hänsyn till rapporter i litteraturen tror vi att vi kommer att kunna bevisa att zolpidem är effektivare för att förbättra fokal dystoni än placebo. Eftersom zolpidem fungerar som en agonist i GABA-A-receptorer, tror vi att det kommer att förbättra TMS-mått som är kända för att vara medierad sann GABA-A-signalering. Vi antar att effekterna av zolpidem på elektrofysiologiska åtgärder kommer att korrelera med patientens svar på behandlingen.

Patienter och inklusions-/exklusionskriterier: Trettio patienter med författarkramp eller musikerdystoni kommer att rekryteras från polikliniken för extrapyramidala störningar. Patienter som behandlats med botulinumtoxin under de senaste 3 månaderna och patienter med kontraindikationer för TMS kommer att exkluderas. Patienter kommer inte att tillåtas att ta bensodiazepiner, zolpidem eller andra lugnande läkemedel under 48 timmar före experimentet. Inga förändringar av mediciner före och under hela studien förutom studierelaterad läkemedelsintervention kommer att tillåtas.

Studieprotokoll: 30 patienter kommer att genomgå TMS efter en enda 5 mg dos av zolpidem och placebo, i två separata sessioner. Objektiv klinisk förbättring kommer att bedömas med Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale-movement (BFM-M) och writer's cramp rating scale (WCRS). Subjektiv förbättring kommer att mätas med hjälp av den visuella analoga skalan (VAS). Dessutom kommer 10 patienter att genomgå positronemissionstomografi med 18F-2-fluoro-2-deoxi-D-glukos (18F-FDG PET) hjärnavbildning efter en enda 5 mg dos av zolpidem och placebo.

Metoder:

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) Enkla TMS-pulser kommer att appliceras med Magstim 2002 magnetisk stimulator med monofasisk vågform (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, Storbritannien). För dubbla TMS-pulser kommer vi att använda två Magstim 2002-stimulatorer kopplade till Bistim-modulen. Stimulatorerna kommer att anslutas till en standard 8-spol. Spolen kommer att placeras tangentiellt till skallen och över "hotspot"-punkten i hårbotten, med handtaget pekande bakåt i en vinkel på ~ 45° i förhållande till det sagittala planet. Hotspot-punkt definieras som stimuleringsställe som resulterar i de största motoriska framkallade potentialerna (MEP) registrerade över den kontralaterala abductor pollicis brevis (APB) muskeln. En hotspot-punkt kommer att hittas genom visuell inspektion. MEP-amplituden i APB-muskeln kommer att mätas med elektromyografi (EMG).

Statistisk analys: Kliniska och TMS-mått på zolpidem och placebo kommer att jämföras med parametriskt eller icke-parametriskt T-test eller upprepad ANOVA. Korrelationer kommer att testas med Spearman-analys. Statistisk parametrisk kartläggning (SPM8; parat t-test, p<0,001) kommer att användas för att identifiera zolpidem-effekten på global hjärnmetabolism.