Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фаза I/II клинических испытаний генной терапии стволовыми клетками при SCID с дефицитом RAG1 (RAG1-SCID)

15 июля 2026 г. обновлено: Videja B.V.

Фаза I/II клинических испытаний генной терапии аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками при тяжелом комбинированном иммунодефиците с дефицитом RAG1

Это исследование представляет собой проспективное, нерандомизированное, открытое, двухцентровое интервенционное исследование фазы I/II, предназначенное для лечения детей в возрасте до 24 месяцев с RAG1-дефицитным SCID с показанием к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но без HLA-совместимый донор. Исследование включает инфузию аутологичных клеток CD34+, трансдуцированных pCCL. MND.coRAG1.wpre лентивирусный вектор (в дальнейшем именуемый клетками RAG1 LV CD34+) у пяти пациентов с RAG1-дефицитным SCID.

Обзор исследования

Статус

Приостановленный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) представляет собой генетически гетерогенное угрожающее жизни заболевание, характеризующееся тяжелым нарушением развития Т-клеток с нарушением или без нарушения развития естественных киллеров (NK) и развития или функции В-клеток в зависимости от генетического дефекта. Мутации в генах 1 и 2, активирующих рекомбинацию (RAG1 и RAG2), составляют около 20% всех типов SCID. SCID является неотложной педиатрической ситуацией, поскольку она приводит к тяжелым и рецидивирующим инфекциям, часто в сочетании с затяжной диареей и задержкой развития. При отсутствии лечения это обычно приводит к летальному исходу в течение первого года жизни. В настоящее время единственным радикальным методом лечения ТКИД с дефицитом RAG является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Несмотря на улучшения в ТГСК в последние годы, это лечение связано с серьезными потенциальными осложнениями, такими как реакция «трансплантат против хозяина», что приводит к неблагоприятному исходу, особенно у пациентов, у которых отсутствует донор, совместимый с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA). В последние годы генная терапия, основанная на трансплантации аутологичных генокорректированных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), стала эффективным и безопасным терапевтическим вариантом для Х-сцепленных и АДА-дефицитных форм ТКИН. Недавно мы продемонстрировали, что генная терапия с использованием лентивирусных (LV) самоинактивирующихся (SIN) векторов, экспрессирующих кодон-оптимизированный RAG1 человека, на мышиной модели SCID с дефицитом RAG1 эффективно восстанавливает развитие и функцию Т- и В-клеток. В этом исследовательском интервенционном исследовании фазы I/II будут изучены осуществимость, безопасность и эффективность генной терапии с использованием аутологичных CD34+-селектированных мобилизованных клеток периферической крови или костного мозга с коррекцией генов у пациентов с RAG1-дефицитным SCID с показаниями для аллогенной ТГСК, но без донор, совместимый с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

10

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 1 месяц до 2 года (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. SCID с дефицитом RAG1, подтвержденный генетическим анализом
  2. Т-клетки периферической крови < 300/мкл и/или наивные Т-клетки < 1/мкл
  3. Возраст < 2 лет
  4. Возраст не менее 8 недель на момент введения бусульфана и флударабина
  5. Отсутствие доступного HLA-совместимого донора (HLA-идентичный брат или сестра или 10/10 (A, B, C, DR, DQ) аллель-совместимый (не)родственный донор)
  6. Подписанное информированное согласие (родителей или опекунов)
  7. Возможность вернуться в исследовательский центр для последующего наблюдения (по протоколу) в течение 2-летнего исследования и 15-летнего долгосрочного обзора вне исследования.

Критерий исключения:

  1. Наличие HLA-совместимого донора (HLA-идентичного брата или сестры или 10/10 (A, B, C, DR, DQ) аллель-совместимого (не)родственного донора)
  2. Дефицит RAG1 с Т-клетками периферической крови > 300/мкл и/или наивными Т-клетками > 1/мкл
  3. Синдром Оменна
  4. Предыдущая аллогенная ТГСК

  5. Значительная органная дисфункция/сопутствующая патология (включая, помимо прочего, перечисленные ниже):

    1. Механическая вентиляция
    2. Фракция укорочения на эхокардиограмме
    3. Почечная недостаточность определяется как зависимость от диализа
    4. Неконтролируемое судорожное расстройство
  6. любое другое заболевание, которое, по мнению лечащего врача, может помешать правильному проведению клинического исследования (например, противопоказания для забора стволовых клеток или введения кондиционирующих препаратов)
  7. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Генная терапия
В эту группу будут включены 10 пациентов для генной терапии.
Генетический: Генная терапия
Пациентам будут вводить аутологичные клетки CD34+, трансдуцированные с помощью pCCL. MND.coRAG1.wpre. лентивирусный вектор (клетки RAG1 LV CD34+).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
To evaluate the effect of RAG1 gene therapy on overall survival.
Временное ограничение: 5 years
Overall survival
5 years
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in achieving reconstitution of the T and B cell immune system in patients with RAG1-SCID at 6 months.
Временное ограничение: 6 Months

Evaluation of immune reconstitution at Month 6 defined as

  • Presence of naive CD4+ T cells
  • Total CD3+ T-cells > 300 cells/μL
  • Total CD4+ T-cells > 200 cells/μL
6 Months
To evaluate the safety and tolerability of the RAG1 gene therapy product, including identification of short- and long-term adverse events.
Временное ограничение: 5 years
  • Number of patients with adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs) and adverse events of special interest (AESIs, e.g. insertional mutagenesis) and relatedness of the events to intervention, treatment and/or investigational drug
  • Incidence of new or worsening abnormalities in laboratory safety parameters and clinical assessments (including hematology, biochemistry, endocrinology, physical examination findings, vital signs, cardiac ultrasound, and Lansky performance score).
5 years

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
To evaluate the effect of RAG1 gene therapy on event-free survival.
Временное ограничение: 1 year
Event-free survival (survival without the need for rescue treatment defined as infusion of autologous unmanipulated backup stem cell product and/or allogeneic HSCT)
1 year
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in achieving independence of Immunoglobulin substitution
Временное ограничение: 2 years
Ability to mount humoral immune responses will be assessed by measuring the levels of IgG, IgA, IgM and IgE antibody production, following standard practice.
2 years
To evaluate the long-term efficacy of RAG1 gene therapy in reconstituting the immune system in patients with RAG1-SCID.
Временное ограничение: 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months

Immune system reconstitution

  • T-cell repopulation:

    • Total CD3+ T-cells > 300 cells/μL (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Total CD4+ T-cells > 200 cells/μL (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Presence of naive CD4+ T cells (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)

  • B-cell repopulation:

    • Total B-cell counts (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Memory B-cell count (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Switched memory B-cell count (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)

  • Immune function:

    • Level of IgG (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • Level of IgA (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • Level of IgM (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • IG repertoire and T cell receptor (TCR) repertoire on PBMCs at Month 12
6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
To evaluate the pharmacodynamic effects of RAG1 gene therapy.
Временное ограничение: 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
  • Vector copy number (VCN) in PBMCs and granulocytes at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60
  • TRECs and KRECs at Month 12 and 24
6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
To evaluate the effects of RAG1 gene therapy on quality of life
Временное ограничение: 2 years
Quality of life at 2 years (assessed using PedsQL by proxy).
2 years
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in enabling a successful serologic response to vaccination
Временное ограничение: 2 years
Measured as protective antibody titers elicited upon vaccination against tetanus and pneumococcus conjugate
2 years

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Videja B.V.

Соавторы

CR2O B.V.

Следователи

  • Главный следователь: Arjan C Lankester, Prof.dr., Leiden University Medical Center

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

23 июля 2021 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2031 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2031 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 марта 2021 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 марта 2021 г.

Первый опубликованный (Действительный)

15 марта 2021 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

16 июля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

15 июля 2026 г.

Последняя проверка

1 июля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • RAG1-2019-01
  • 2023-510204-50-00 (Ктис)
  • 2019-002343-14 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться