Terapia genica con cellule staminali di sperimentazione clinica di fase I/II nella SCID carente di RAG1 (RAG1-SCID)

L'immunodeficienza combinata grave (SCID) è una malattia geneticamente eterogenea pericolosa per la vita caratterizzata da uno sviluppo o una funzione delle cellule T gravemente compromessa con o senza alterazione dello sviluppo o della funzione delle cellule natural killer (NK) e B a seconda del difetto genetico. Le mutazioni nei geni attivanti la ricombinazione 1 e 2 (RAG1 e RAG2) rappresentano circa il 20% di tutti i tipi di SCID. La SCID è un'emergenza pediatrica poiché porta a infezioni gravi e ricorrenti spesso in combinazione con diarrea prolungata e ritardo di crescita. Se non trattata, di solito è fatale entro il primo anno di vita. Attualmente, l'unica opzione di trattamento curativo per la SCID con deficit di RAG è il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). Nonostante i miglioramenti nell'HSCT negli ultimi anni, questo trattamento è associato a gravi complicazioni potenziali come la malattia del trapianto contro l'ospite che si traduce in un esito sfavorevole, in particolare nei pazienti privi di un donatore compatibile con l'antigene leucocitario umano (HLA). Negli ultimi anni, la terapia genica basata sul trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC) autologhe con correzione genica si è evoluta come un'opzione terapeutica efficace e sicura per le forme di SCID legate all'X e carenti di ADA. Abbiamo recentemente dimostrato che la terapia genica utilizzando vettori auto-inattivanti (SIN) lentivirali (LV) che esprimono RAG1 umano ottimizzato per codone in un modello murino per SCID carente di RAG1 ripristina efficacemente lo sviluppo e la funzione delle cellule T e B. In questo studio di intervento esplorativo di fase I/II, verranno studiate la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia della terapia genica utilizzando sangue periferico autologo corretto geneticamente selezionato CD34+ o cellule del midollo osseo in pazienti con SCID carente di RAG1 con indicazione per HSCT allogenico ma senza un donatore compatibile con l'antigene leucocitario umano (HLA).