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Klinische Stammzellen-Gentherapie der Phase I/II bei RAG1-defizientem SCID (RAG1-SCID)

15. Juli 2026 aktualisiert von: Videja B.V.

Klinische Phase-I/II-Studie zur Gentherapie mit autologen hämatopoetischen Stammzellen bei schwerer kombinierter Immunschwäche mit RAG1-Mangel

Diese Studie ist eine prospektive, nicht randomisierte, offene Phase-I/II-Interventionsstudie mit zwei Zentren zur Behandlung von Kindern im Alter von bis zu 24 Monaten mit RAG1-defizientem SCID mit einer Indikation für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation, aber ohne eine HLA-angepasster Spender. Die Studie umfasst die Infusion autologer CD34+-Zellen, die mit pCCL.MND.coRAG1.wpre transduziert wurden lentiviraler Vektor (im Folgenden als RAG1 LV CD34+-Zellen bezeichnet) bei fünf Patienten mit RAG1-defizientem SCID.

Studienübersicht

Status

Suspendiert

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Der schwere kombinierte Immundefekt (SCID) ist eine genetisch heterogene, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine stark beeinträchtigte T-Zell-Entwicklung mit oder ohne Beeinträchtigung der natürlichen Killer- (NK) und B-Zell-Entwicklung oder -Funktion in Abhängigkeit vom genetischen Defekt gekennzeichnet ist. Mutationen in den rekombinationsaktivierenden Genen 1 und 2 (RAG1 und RAG2) machen etwa 20 % aller Arten von SCID aus. SCID ist ein pädiatrischer Notfall, da es zu schweren und wiederkehrenden Infektionen führt, oft in Kombination mit protrahiertem Durchfall und Gedeihstörung. Unbehandelt verläuft sie in der Regel innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich. Derzeit ist die einzige kurative Behandlungsoption für SCID mit RAG-Mangel die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Trotz Verbesserungen bei der HSZT in den letzten Jahren ist diese Behandlung mit schwerwiegenden potenziellen Komplikationen wie der Graft-versus-Host-Reaktion verbunden, die zu einem ungünstigen Ergebnis führt, insbesondere bei Patienten, denen ein humaner Leukozytenantigen (HLA)-passender Spender fehlt. In den letzten Jahren hat sich die Gentherapie basierend auf der Transplantation autologer genkorrigierter hämatopoetischer Stammzellen (HSC) zu einer wirksamen und sicheren Therapieoption für X-chromosomale und ADA-defiziente Formen von SCID entwickelt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die Gentherapie mit lentiviralen (LV) selbstinaktivierenden (SIN) Vektoren, die Codon-optimiertes humanes RAG1 exprimieren, in einem Mausmodell für RAG1-defizientes SCID die Entwicklung und Funktion von T- und B-Zellen wirksam wiederherstellt. In dieser explorativen Interventionsstudie der Phase I/II wird die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit einer Gentherapie unter Verwendung von genkorrigierten autologen CD34+-selektierten mobilisierten peripheren Blut- oder Knochenmarkszellen bei Patienten mit RAG1-defizientem SCID mit fehlender allogener HSCT-Indikation untersucht ein humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-abgestimmter Spender.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

10

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
      • Leiden, Niederlande, 2300RC
        • Leiden University Medical Center
  • Polen
      • Wroclaw, Polen, 50-556
        • Wroclaw Medical University
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
  • Türkei (türkiye)
      • Kayseri, Türkei (türkiye)
        • Erciyes Universitesi Tip Fakultesi

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Monat bis 2 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. RAG1-defizienter SCID, wie durch genetische Analyse bestätigt
  2. Periphere Blut-T-Zellen < 300/μl und/oder naive T-Zellen < 1/μl
  3. Alter < 2 Jahre
  4. Alter von mindestens 8 Wochen zum Zeitpunkt der Verabreichung von Busulfan und Fludarabin
  5. Fehlen eines verfügbaren HLA-abgeglichenen Spenders (HLA-identisches Geschwister oder 10/10 (A, B, C, DR, DQ) Allel-abgeglichener (nicht) verwandter Spender)
  6. Unterschriebene Einverständniserklärung (Elternteil oder Erziehungsberechtigter)
  7. Kann während der 2-jährigen Studie und der 15-jährigen Langzeitbewertung außerhalb der Studie zur Nachsorge (gemäß Protokoll) zum Studienzentrum zurückkehren

Ausschlusskriterien:

  1. Verfügbarkeit eines HLA-passenden Spenders (HLA-identisches Geschwister oder 10/10 (A, B, C, DR, DQ) Allel-passender (nicht) verwandter Spender)
  2. RAG1-Mangel mit peripheren Blut-T-Zellen > 300/μl und/oder naiven T-Zellen > 1/μl
  3. Omenn-Syndrom
  4. Vorherige allogene HSCT

  5. Signifikante Organdysfunktion/Komorbidität (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die unten aufgeführten):

    1. Mechanische Lüftung
    2. Verkürzungsfraktion im Echokardiogramm
    3. Nierenversagen definiert als Dialyseabhängigkeit
    4. Unkontrollierte Anfallsleiden
  6. jeder andere medizinische Zustand, der nach Ansicht des behandelnden Arztes die gute Durchführung der klinischen Prüfung beeinträchtigen würde (z. Kontraindikationen für die Stammzellenentnahme oder die Verabreichung konditionierender Medikamente)
  7. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder mit dem humanen T-Zell-Leukämievirus (HTLV).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gentherapie
In diesem Arm werden 10 Patienten für eine Gentherapie eingeschlossen
Genetisch: Gentherapie
Den Patienten werden autologe CD34+-Zellen infundiert, die mit pCCL.MND.coRAG1.wpre transduziert werden lentiviraler Vektor (RAG1 LV CD34+ Zellen).

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
To evaluate the effect of RAG1 gene therapy on overall survival.
Zeitfenster: 5 years
Overall survival
5 years
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in achieving reconstitution of the T and B cell immune system in patients with RAG1-SCID at 6 months.
Zeitfenster: 6 Months

Evaluation of immune reconstitution at Month 6 defined as

  • Presence of naive CD4+ T cells
  • Total CD3+ T-cells > 300 cells/μL
  • Total CD4+ T-cells > 200 cells/μL
6 Months
To evaluate the safety and tolerability of the RAG1 gene therapy product, including identification of short- and long-term adverse events.
Zeitfenster: 5 years
  • Number of patients with adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs) and adverse events of special interest (AESIs, e.g. insertional mutagenesis) and relatedness of the events to intervention, treatment and/or investigational drug
  • Incidence of new or worsening abnormalities in laboratory safety parameters and clinical assessments (including hematology, biochemistry, endocrinology, physical examination findings, vital signs, cardiac ultrasound, and Lansky performance score).
5 years

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
To evaluate the effect of RAG1 gene therapy on event-free survival.
Zeitfenster: 1 year
Event-free survival (survival without the need for rescue treatment defined as infusion of autologous unmanipulated backup stem cell product and/or allogeneic HSCT)
1 year
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in achieving independence of Immunoglobulin substitution
Zeitfenster: 2 years
Ability to mount humoral immune responses will be assessed by measuring the levels of IgG, IgA, IgM and IgE antibody production, following standard practice.
2 years
To evaluate the long-term efficacy of RAG1 gene therapy in reconstituting the immune system in patients with RAG1-SCID.
Zeitfenster: 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months

Immune system reconstitution

  • T-cell repopulation:

    • Total CD3+ T-cells > 300 cells/μL (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Total CD4+ T-cells > 200 cells/μL (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Presence of naive CD4+ T cells (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)

  • B-cell repopulation:

    • Total B-cell counts (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Memory B-cell count (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Switched memory B-cell count (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)

  • Immune function:

    • Level of IgG (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • Level of IgA (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • Level of IgM (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • IG repertoire and T cell receptor (TCR) repertoire on PBMCs at Month 12
6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
To evaluate the pharmacodynamic effects of RAG1 gene therapy.
Zeitfenster: 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
  • Vector copy number (VCN) in PBMCs and granulocytes at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60
  • TRECs and KRECs at Month 12 and 24
6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
To evaluate the effects of RAG1 gene therapy on quality of life
Zeitfenster: 2 years
Quality of life at 2 years (assessed using PedsQL by proxy).
2 years
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in enabling a successful serologic response to vaccination
Zeitfenster: 2 years
Measured as protective antibody titers elicited upon vaccination against tetanus and pneumococcus conjugate
2 years

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Videja B.V.

Mitarbeiter

CR2O B.V.

Ermittler

  • Hauptermittler: Arjan C Lankester, Prof.dr., Leiden University Medical Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

23. Juli 2021

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2031

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2031

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. März 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. März 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

15. März 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. Juli 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. Juli 2026

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • RAG1-2019-01
  • 2023-510204-50-00 (Ctis)
  • 2019-002343-14 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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