Klinische Stammzellen-Gentherapie der Phase I/II bei RAG1-defizientem SCID (RAG1-SCID)

Der schwere kombinierte Immundefekt (SCID) ist eine genetisch heterogene, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine stark beeinträchtigte T-Zell-Entwicklung mit oder ohne Beeinträchtigung der natürlichen Killer- (NK) und B-Zell-Entwicklung oder -Funktion in Abhängigkeit vom genetischen Defekt gekennzeichnet ist. Mutationen in den rekombinationsaktivierenden Genen 1 und 2 (RAG1 und RAG2) machen etwa 20 % aller Arten von SCID aus. SCID ist ein pädiatrischer Notfall, da es zu schweren und wiederkehrenden Infektionen führt, oft in Kombination mit protrahiertem Durchfall und Gedeihstörung. Unbehandelt verläuft sie in der Regel innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich. Derzeit ist die einzige kurative Behandlungsoption für SCID mit RAG-Mangel die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Trotz Verbesserungen bei der HSZT in den letzten Jahren ist diese Behandlung mit schwerwiegenden potenziellen Komplikationen wie der Graft-versus-Host-Reaktion verbunden, die zu einem ungünstigen Ergebnis führt, insbesondere bei Patienten, denen ein humaner Leukozytenantigen (HLA)-passender Spender fehlt. In den letzten Jahren hat sich die Gentherapie basierend auf der Transplantation autologer genkorrigierter hämatopoetischer Stammzellen (HSC) zu einer wirksamen und sicheren Therapieoption für X-chromosomale und ADA-defiziente Formen von SCID entwickelt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die Gentherapie mit lentiviralen (LV) selbstinaktivierenden (SIN) Vektoren, die Codon-optimiertes humanes RAG1 exprimieren, in einem Mausmodell für RAG1-defizientes SCID die Entwicklung und Funktion von T- und B-Zellen wirksam wiederherstellt. In dieser explorativen Interventionsstudie der Phase I/II wird die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit einer Gentherapie unter Verwendung von genkorrigierten autologen CD34+-selektierten mobilisierten peripheren Blut- oder Knochenmarkszellen bei Patienten mit RAG1-defizientem SCID mit fehlender allogener HSCT-Indikation untersucht ein humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-abgestimmter Spender.