Terapia genética com células-tronco de estudo clínico de fase I/II em SCID com deficiência de RAG1 (RAG1-SCID)

A imunodeficiência combinada grave (SCID) é uma doença geneticamente heterogênea com risco de vida caracterizada por desenvolvimento de células T gravemente prejudicado com ou sem assassino natural (NK) prejudicado e desenvolvimento ou função de células B, dependendo do defeito genético. Mutações nos genes ativadores de recombinação 1 e 2 (RAG1 e RAG2) representam cerca de 20% de todos os tipos de SCID. SCID é uma emergência pediátrica, uma vez que leva a infecções graves e recorrentes, muitas vezes em combinação com diarreia prolongada e déficit de crescimento. Quando não tratada, geralmente é fatal no primeiro ano de vida. Atualmente, a única opção de tratamento curativo para SCID deficiente em RAG é o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Apesar das melhorias no TCTH nos últimos anos, esse tratamento está associado a sérias complicações potenciais, como a doença do enxerto contra o hospedeiro, que resulta em um resultado desfavorável, principalmente em pacientes que não possuem um doador compatível com o antígeno leucocitário humano (HLA). Nos últimos anos, a terapia gênica baseada no transplante de células-tronco hematopoiéticas corrigidas por genes autólogos (HSC) evoluiu como uma opção terapêutica eficaz e segura para formas de SCID ligadas ao cromossomo X e deficientes em ADA. Demonstramos recentemente que a terapia genética usando vetores auto-inativadores (SIN) lentivirais (LV) que expressam RAG1 humano otimizado por códon em um modelo de camundongo para SCID deficiente em RAG1 restaura efetivamente o desenvolvimento e a função das células T e B. Neste estudo de intervenção exploratória de fase I/II, a viabilidade, segurança e eficácia da terapia gênica usando sangue periférico autólogo CD34+ corrigido corrigido por gene ou células da medula óssea serão investigadas em pacientes com SCID deficiente em RAG1 com indicação para TCTH alogênico, mas sem um doador compatível com o antígeno leucocitário humano (HLA).