Thérapie génique par cellules souches d'essai clinique de phase I/II dans le SCID déficient en RAG1 (RAG1-SCID)

Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est une maladie génétiquement hétérogène menaçant le pronostic vital caractérisée par un développement des cellules T gravement altéré avec ou sans altération du développement ou de la fonction des cellules tueuses naturelles (NK) et B en fonction du défaut génétique. Les mutations des gènes activateurs de recombinaison 1 et 2 (RAG1 et RAG2) représentent environ 20 % de tous les types de SCID. Le SCID est une urgence pédiatrique car il entraîne des infections graves et récurrentes souvent associées à une diarrhée prolongée et à un retard de croissance. Lorsqu'elle n'est pas traitée, elle est généralement mortelle au cours de la première année de vie. Actuellement, la seule option de traitement curatif pour le SCID déficient en RAG est la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Malgré les améliorations de la GCSH au cours des dernières années, ce traitement est associé à des complications potentielles graves telles que la maladie du greffon contre l'hôte qui entraîne un résultat défavorable, en particulier chez les patients qui n'ont pas de donneur compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA). Ces dernières années, la thérapie génique basée sur la transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues corrigées géniquement (CSH) a évolué comme une option thérapeutique efficace et sûre pour les formes de SCID liées à l'X et déficientes en ADA. Nous avons récemment démontré que la thérapie génique utilisant des vecteurs lentiviraux (LV) auto-inactivants (SIN) exprimant le RAG1 humain optimisé en codons dans un modèle murin pour le SCID déficient en RAG1 restaure efficacement le développement et la fonction des cellules T et B. Dans cette étude d'intervention exploratoire de phase I/II, la faisabilité, l'innocuité et l'efficacité de la thérapie génique utilisant des cellules autologues corrigées du sang périphérique ou de la moelle osseuse sélectionnées par CD34+ seront étudiées chez des patients atteints de SCID déficient en RAG1 avec une indication de GCSH allogénique mais sans un donneur compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA).