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Thérapie génique par cellules souches d'essai clinique de phase I/II dans le SCID déficient en RAG1 (RAG1-SCID)

15 juillet 2026 mis à jour par: Videja B.V.

Essai clinique de phase I/II sur la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques autologues dans le déficit immunitaire combiné sévère déficient en RAG1

Cette étude est une étude d'intervention prospective, non randomisée, ouverte, bicentrique de phase I/II conçue pour traiter les enfants jusqu'à 24 mois atteints de SCID déficient en RAG1 avec une indication pour la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques mais sans Donneur compatible HLA. L'étude implique la perfusion de cellules CD34+ autologues transduites avec le pCCL.MND.coRAG1.wpre vecteur lentiviral (ci-après dénommées cellules RAG1 LV CD34+) chez cinq patients atteints de SCID déficient en RAG1.

Aperçu de l'étude

Statut

Suspendu

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est une maladie génétiquement hétérogène menaçant le pronostic vital caractérisée par un développement des cellules T gravement altéré avec ou sans altération du développement ou de la fonction des cellules tueuses naturelles (NK) et B en fonction du défaut génétique. Les mutations des gènes activateurs de recombinaison 1 et 2 (RAG1 et RAG2) représentent environ 20 % de tous les types de SCID. Le SCID est une urgence pédiatrique car il entraîne des infections graves et récurrentes souvent associées à une diarrhée prolongée et à un retard de croissance. Lorsqu'elle n'est pas traitée, elle est généralement mortelle au cours de la première année de vie. Actuellement, la seule option de traitement curatif pour le SCID déficient en RAG est la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Malgré les améliorations de la GCSH au cours des dernières années, ce traitement est associé à des complications potentielles graves telles que la maladie du greffon contre l'hôte qui entraîne un résultat défavorable, en particulier chez les patients qui n'ont pas de donneur compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA). Ces dernières années, la thérapie génique basée sur la transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues corrigées géniquement (CSH) a évolué comme une option thérapeutique efficace et sûre pour les formes de SCID liées à l'X et déficientes en ADA. Nous avons récemment démontré que la thérapie génique utilisant des vecteurs lentiviraux (LV) auto-inactivants (SIN) exprimant le RAG1 humain optimisé en codons dans un modèle murin pour le SCID déficient en RAG1 restaure efficacement le développement et la fonction des cellules T et B. Dans cette étude d'intervention exploratoire de phase I/II, la faisabilité, l'innocuité et l'efficacité de la thérapie génique utilisant des cellules autologues corrigées du sang périphérique ou de la moelle osseuse sélectionnées par CD34+ seront étudiées chez des patients atteints de SCID déficient en RAG1 avec une indication de GCSH allogénique mais sans un donneur compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

10

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Barcelona, Espagne, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
  • Pays-Bas
      • Leiden, Pays-Bas, 2300RC
        • Leiden University Medical Center
  • Pologne
      • Wroclaw, Pologne, 50-556
        • Wroclaw Medical University
  • Turquie (Türkiye)
      • Kayseri, Turquie (Türkiye)
        • Erciyes Universitesi Tip Fakultesi

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 mois à 2 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. SCID déficient en RAG1 confirmé par analyse génétique
  2. Cellules T du sang périphérique < 300/μL et/ou cellules T naïves < 1/μL
  3. Âge < 2 ans
  4. Âge d'au moins 8 semaines au moment de l'administration du busulfan et de la fludarabine
  5. Absence de donneur compatible HLA disponible (frère ou sœur HLA identique ou donneur (non) apparenté à l'allèle 10/10 (A, B, C, DR, DQ))
  6. Consentement éclairé signé (parent ou tuteur)
  7. Capable de retourner au centre d'étude pour un suivi (selon le protocole) pendant l'étude de 2 ans et l'examen de l'étude à long terme de 15 ans

Critère d'exclusion:

  1. Disponibilité d'un donneur compatible HLA (frère ou sœur HLA identique ou donneur (non) apparenté à l'allèle 10/10 (A, B, C, DR, DQ))
  2. Déficit en RAG1 avec lymphocytes T du sang périphérique > 300/μL et/ou lymphocytes T naïfs > 1/μL
  3. Syndrome de présage
  4. GCSH allogénique précédente

  5. Dysfonctionnement organique important/comorbidité (y compris, mais sans s'y limiter, ceux énumérés ci-dessous) :

    1. Ventilation mécanique
    2. Fraction de raccourcissement à l'échocardiogramme
    3. Insuffisance rénale définie comme dépendance à la dialyse
    4. Trouble convulsif incontrôlé
  6. toute autre condition médicale qui, de l'avis du médecin traitant, interférerait avec le bon déroulement de l'essai clinique (par ex. contre-indications à la récolte de cellules souches ou à l'administration de médicaments de conditionnement)
  7. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection par le virus de la leucémie à cellules T humaines (HTLV)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Thérapie génique
Dans ce bras, 10 patients seront inclus pour la thérapie génique
Génétique: Thérapie génique
Les patients seront perfusés avec des cellules CD34+ autologues transduites avec le pCCL.MND.coRAG1.wpre vecteur lentiviral (cellules RAG1 LV CD34+).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
To evaluate the effect of RAG1 gene therapy on overall survival.
Délai: 5 years
Overall survival
5 years
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in achieving reconstitution of the T and B cell immune system in patients with RAG1-SCID at 6 months.
Délai: 6 Months

Evaluation of immune reconstitution at Month 6 defined as

  • Presence of naive CD4+ T cells
  • Total CD3+ T-cells > 300 cells/μL
  • Total CD4+ T-cells > 200 cells/μL
6 Months
To evaluate the safety and tolerability of the RAG1 gene therapy product, including identification of short- and long-term adverse events.
Délai: 5 years
  • Number of patients with adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs) and adverse events of special interest (AESIs, e.g. insertional mutagenesis) and relatedness of the events to intervention, treatment and/or investigational drug
  • Incidence of new or worsening abnormalities in laboratory safety parameters and clinical assessments (including hematology, biochemistry, endocrinology, physical examination findings, vital signs, cardiac ultrasound, and Lansky performance score).
5 years

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
To evaluate the effect of RAG1 gene therapy on event-free survival.
Délai: 1 year
Event-free survival (survival without the need for rescue treatment defined as infusion of autologous unmanipulated backup stem cell product and/or allogeneic HSCT)
1 year
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in achieving independence of Immunoglobulin substitution
Délai: 2 years
Ability to mount humoral immune responses will be assessed by measuring the levels of IgG, IgA, IgM and IgE antibody production, following standard practice.
2 years
To evaluate the long-term efficacy of RAG1 gene therapy in reconstituting the immune system in patients with RAG1-SCID.
Délai: 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months

Immune system reconstitution

  • T-cell repopulation:

    • Total CD3+ T-cells > 300 cells/μL (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Total CD4+ T-cells > 200 cells/μL (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Presence of naive CD4+ T cells (at Month 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)

  • B-cell repopulation:

    • Total B-cell counts (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Memory B-cell count (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)
    • Switched memory B-cell count (at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60)

  • Immune function:

    • Level of IgG (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • Level of IgA (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • Level of IgM (at Month 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
    • IG repertoire and T cell receptor (TCR) repertoire on PBMCs at Month 12
6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
To evaluate the pharmacodynamic effects of RAG1 gene therapy.
Délai: 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
  • Vector copy number (VCN) in PBMCs and granulocytes at Month 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60
  • TRECs and KRECs at Month 12 and 24
6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Months
To evaluate the effects of RAG1 gene therapy on quality of life
Délai: 2 years
Quality of life at 2 years (assessed using PedsQL by proxy).
2 years
To evaluate the efficacy of RAG1 gene therapy in enabling a successful serologic response to vaccination
Délai: 2 years
Measured as protective antibody titers elicited upon vaccination against tetanus and pneumococcus conjugate
2 years

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Videja B.V.

Collaborateurs

CR2O B.V.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Arjan C Lankester, Prof.dr., Leiden University Medical Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

23 juillet 2021

Achèvement primaire (Estimé)

31 décembre 2031

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 décembre 2031

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 mars 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 mars 2021

Première publication (Réel)

15 mars 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 juillet 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 juillet 2026

Dernière vérification

1 juillet 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • RAG1-2019-01
  • 2023-510204-50-00 (Ctis)
  • 2019-002343-14 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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