CMP-001 в комбинации с внутривенным введением антител, блокирующих PD-1, у субъектов с определенными типами запущенного или метастатического рака

Критерии включения:

Субъекты, включенные в исследование, должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие.

1. Гистопатологически подтвержденный диагноз рака, который является метастатическим или нерезектабельным при скрининге.

   1. Субъекты с метастатическим или локально и/или регионально распространенным нерезектабельным CSCC.

      Примечание 1: Субъекты с CSCC без рентгенологически определяемого заболевания не исключаются, если имеется по крайней мере 1 поражение ≥ 10 мм по крайней мере в 1 измерении, подтвержденное цветной фотографией. Примечание 2: Субъекты с опухолями, возникающими на фоне хронического воспаления (язва Маржолина), такими как хронические раны и/или рубцы, исключаются. Когорта A1: Субъекты, которые ранее не получали системную терапию по поводу CSCC. Когорта A2: Субъекты, у которых наступило прогрессирование во время приема антител, блокирующих PD-1, или в течение 3 месяцев после прекращения приема. Лечение антителами, блокирующими PD-1, могло проводиться в адъювантной и/или неоадъювантной и/или метастатической терапии. Антитело, блокирующее PD-1, должно быть, было получено самой последней терапией.

   2. Субъекты с метастатическим или локально и/или регионально распространенным нерезектабельным MCC.

      Примечание. Субъекты MCC без рентгенологически измеряемого заболевания не исключаются, если имеется по крайней мере 1 поражение ≥ 10 мм по крайней мере в 1 измерении, подтвержденное цветной фотографией. Когорта B1: Субъекты, которые ранее не получали системную терапию MCC. Когорта B2: Субъекты, у которых наступило прогрессирование во время приема антител, блокирующих PD-1, или в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Лечение антителами, блокирующими PD-1, могло проводиться в адъювантной и/или неоадъювантной и/или метастатической терапии. Антитело, блокирующее PD-1, должно быть, было получено самой последней терапией.

   3. Ранее леченные субъекты с распространенным или метастатическим TNBC должны иметь заболевание, которое является отрицательным по HER2, отрицательным по рецепторам эстрогена и прогестерона, или экспрессия < 5% в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии / Колледжа американских патологов.

      Пациенты с рецидивом или прогрессированием заболевания после неоадъювантной или адъювантной терапии имеют право на участие. Пациентам с прогрессирующим или метастатическим заболеванием может быть назначено до 5 линий системной терапии. Когорта C1: Субъекты, ранее не получавшие терапию iCPI. Когорта C2: Субъекты, ранее получавшие лечение антителом, блокирующим PD-1.

   4. Субъекты, включенные в когорты A2, B2 и C2, должны иметь PD во время или в течение 3 месяцев после прекращения предшествующей терапии антителами, блокирующими PD-1, либо в качестве отдельного агента, либо в сочетании со стандартной или исследуемой терапией.
   5. Субъекты, у которых в течение 3 месяцев адъювантной или неоадъювантной терапии с iCPI наступило прогрессирование, будут допущены к когортам A2, B2 и C2.

2. Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1, и все из следующего:

   1. По крайней мере 1 доступное поражение, поддающееся повторной ИТ-инъекции.
   2. Ранее облученное поражение может быть использовано в качестве целевого поражения, если документировано последующее прогрессирование заболевания в этом поражении (увеличение размеров не менее чем на 20% с абсолютным увеличением на 5 мм).
3. Возможность получения ткани из пункционной или эксцизионной/инцизионной биопсии (тонкоигольной аспирации недостаточно). Вновь полученная биопсия (в течение 90 дней до начала исследуемого лечения) предпочтительнее, но допустим архивный образец, если не проводилось промежуточное лечение.

4. Адекватная функция органов, основанная на самых последних лабораторных показателях в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата на неделе 1, день 1 (W1D1):

   1. Функция костного мозга:

      • количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
      • количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
      • концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл

   2. Функция печени:

      • общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), за следующим исключением: субъекты с болезнью Жильбера общий билирубин сыворотки ≤ 3 раза выше ВГН
      • аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 3 раза выше ВГН

   3. Функция почек: расчетная (Кокрофт-Голт) или измеренный клиренс креатинина

      ≥ 30 мл/мин

   4. Коагуляция:

      • Международное нормализованное отношение или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
      • Активированное частичное тромбопластиновое время или АЧТВ ≤ 1,5 раза выше ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или АЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
5. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1 при скрининге.
7. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга и быть готовыми использовать адекватный метод контрацепции с момента согласия и по крайней мере до 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.
9. Способны и готовы предоставить письменное информированное согласие и следовать инструкциям исследования.

Субъекты, которые не могут предоставить письменное информированное согласие от своего имени, не будут допущены к участию в исследовании.

Критерий исключения:

Субъекты, имеющие любой из следующих признаков, не будут допущены к участию в исследовании:

1. Получал лучевую терапию (или другую несистемную терапию) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения на W1D1. Субъекты должны были выздороветь (т. Степень ≤ 1 или на исходном уровне) от токсичности, связанной с радиацией.
2. Лечение дополнительными препаратами (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения изучаемого заболевания в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в любое время на этапе лечения в исследовании.

3. Получал системные фармакологические дозы кортикостероидов > 10 мг/день преднизолона в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения на Н1Г1.

   1. Субъекты, которые в настоящее время получают стероиды в дозе, эквивалентной преднизолону

      ≤ 10 мг/день не требует прекращения приема стероидов до включения в исследование.

   2. Разрешены заместительные дозы, местные, офтальмологические и ингаляционные стероиды.
   3. Стрессовые дозы кортикостероидов потребуются у пациентов с надпочечниковой недостаточностью.
4. Иммуноопосредованное НЯ в анамнезе, приведшее к постоянному прекращению лечения из-за предыдущего блокирующего PD-1 антитела.

5. Неполное выздоровление от НЯ из-за предшествующего лечения (до степени 1 или ниже по CTCAE), за исключением стойкого витилиго, алопеции, гипотиреоза, сахарного диабета и надпочечниковой и/или гипофизарной недостаточности из-за предшествующего лечения.

   Примечание. Субъекты, ранее получавшие CTLA-4-блокирующие антитела, субъекты, получающие кортикостероиды в суточных дозах > 5 мг и ≤ 10 мг эквивалента преднизолона в течение > 2 недель, а также субъекты с клиническими симптомами и/или лабораторными данными, указывающими на риск надпочечниковой недостаточности, должны пройти диагностические тесты на надпочечниковую недостаточность в местной лаборатории.

6. Активный пневмонит или неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующий применения стероидов.
7. Тяжелое неконтролируемое сердечное заболевание в течение 6 месяцев после скрининга, включая, помимо прочего, плохо контролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше), перикардит в течение предыдущих 6 месяцев, нарушение мозгового кровообращения или имплантация или постоянное использование кардиостимулятора или дефибриллятора.
8. Иммунодефицит в анамнезе.
9. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 3 лет. Исключения включают раковые заболевания, которые подверглись потенциально излечивающей терапии, например. базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы с уровнем простатспецифического антигена ниже 4,0 нг/мл, рак шейки матки in situ при биопсии или плоскоклеточное интраэпителиальное поражение в мазке Папаниколау и рак щитовидной железы (за исключением анапластического ), рак молочной железы in situ и адъювантная гормональная терапия рака молочной железы > 3 лет после радикальной хирургической резекции.
10. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет; заместительная терапия не считается формой системного лечения.
11. Нелеченые, симптоматические или увеличивающиеся метастазы в центральной нервной системе или карциноматозный менингит (включая лептоменингеальные метастазы солидных опухолей).
12. Предшествующая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов.
13. Активная инфекция, требующая системной терапии.
14. Известная или предполагаемая активная инфекция коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).
15. Известная или предполагаемая активная инфекция вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С (тестирование не требуется, если нет подозрения).
16. Получили живой вирус/аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата на W1D1.
17. Получал продукты крови (включая тромбоциты или эритроциты) или колониестимулирующие факторы (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный/макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 3 недель до посещения W1D1.
18. В анамнезе постоянное прекращение приема цемиплимаба-rwlc из-за инфузионных реакций.
19. Любое сопутствующее неконтролируемое заболевание, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которое, по мнению исследователя, сделает субъекта неспособным сотрудничать или участвовать в исследовании.
20. Участие в другом клиническом исследовании исследуемой противоопухолевой терапии или устройства в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата на W1D1. Примечание. Разрешается участие в последующем этапе (не получая исследуемого лечения) предыдущего исследования.
21. Требует запрещенного лечения (т.е. противоопухолевую фармакотерапию, хирургию или обычную лучевую терапию, не указанную в протоколе) для лечения злокачественной опухоли.
22. Имеет ожидаемую продолжительность жизни менее 3 месяцев и/или имеет быстро прогрессирующее заболевание (например, кровотечение опухоли, неконтролируемая боль опухоли) по мнению лечащего исследователя.
23. Получил предыдущую обработку CMP-001.
24. Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, с момента согласия и по крайней мере до 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.