Лечение ранних пограничных поражений у пациентов с трансплантацией почки с низким иммунологическим риском (ОБУЧЕНИЕ)
29 ноября 2023 г. обновлено: Fundación Canaria de Investigación Sanitaria
Лечение ранних пограничных поражений у пациентов с трансплантацией почки с низким иммунологическим риском: испанское многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах: исследование TRAINING
Актуальность: Субклиническое воспаление, включая пограничные поражения (BL), очень часто (30-40%) после трансплантации почки (KT) даже у пациентов с низким иммунологическим риском и может привести к интерстициальному фиброзу/канальцевой атрофии (IFTA) и ухудшению почечная недостаточность с потерей трансплантата. В нескольких контролируемых исследованиях проанализировано терапевтическое влияние этих BL на функцию почек и гистологию трансплантата. Кроме того, в этих исследованиях использовались только болюсные стероиды, которых может быть недостаточно для замедления прогрессирования этих поражений. Klotho, трансмембранный белок, продуцируемый главным образом в почках и обладающий антифибротическими свойствами, играет решающую роль в биномиальном процессе старения-воспаления почечной ткани. Системное и местное воспаление снижает экспрессию почечной ткани и растворимые уровни α-klotho. Поэтому важно определить, предотвращает ли лечение BL снижение уровня α klotho, прогрессирование IFTA и потерю функции почек.
Методы: В исследовании TRAINING будут рандомизированы 80 пациентов с низким иммунологическим риском, которым будет проведена первая КТ. Цель исследования — определить, предотвращает ли лечение ранней БЛ (3-й месяц после КТ) поликлональным кроличьим антитимоцитарным глобулином (Графалон®) (6 мг/кг/сут) прогрессирование ИФТА и ухудшение состояния трансплантата. функции по сравнению с традиционной терапией через два года после TX, а также для анализа того, может ли лечение BL с помощью Grafalon® изменить экспрессию и уровни klotho, а также провоспалительных цитокинов, которые регулируют его экспрессию.
Обзор исследования
Статус
Рекрутинг
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Оцененный)
80
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Контакты исследования
- Имя: Pedro Ruiz-Esteban, PhD
- Номер телефона: +34951291542
- Электронная почта: pedro_ruiz_esteban@hotmail.com
Места учебы
-
-
-
Barcelona, Испания, 08025
- Рекрутинг
- Fundacion Puigvert
-
Контакт:
- Luis Guirado, MD, PhD
-
Barcelona, Испания, 08035
- Рекрутинг
- Hospital Universitari Valld´Hebron
-
Контакт:
- Manel Perello, MD
-
Malaga, Испания, 29010
- Рекрутинг
- Veronica Lopez Jimenez
-
Контакт:
- Verónica López Jiménez, MD, PhD
- Электронная почта: verolopezjim@yahoo.es
-
-
None Selected
-
Tenerife, None Selected, Испания, 38320
- Рекрутинг
- Hospital Universitario de Canarias
-
Контакт:
- Domingo Hernández, MD,PhD
- Электронная почта: domingohernandez@gmail.com
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Пациенты обоего пола, старше 18 лет, без иммунологического риска (PRA<20% и отсутствие DSA), которые впервые получают КТ от умершего донора или от живого донора.
- Наличие БЛ, за исключением изолированного воспаления (t0, i>0) и изолированного тубулита (t>0, i0).
- Пациенты, получающие такролимус в сочетании с микофеноловой кислотой (МФК) и стероидами.
- Отсутствие клинической или субклинической и гистологической иммунологической дисфункции до рандомизации.
- Отсутствие de novo антител к DSA против HLA на момент рандомизации.
- Предоставление письменного информированного согласия.
- Принятие эффективной контрацепции женщинами.
Критерий исключения:
- Реципиенты мультиорганной трансплантации.
- Повторные пересадки.
- Пациенты без воспаления на третьем месяце протоколируют биопсию (i0,t0), либо с изолированным воспалением без тубулита (t0,i>0), либо с изолированным тубулитом без воспаления (t>0,i0).
- Наличие антител к ДСА до трансплантации или при рандомизации.
- Время холодовой ишемии >30 часов.
- Креатинин сыворотки >2 мг/дл или протеинурия >1 г/сут при рандомизации.
- Наличие значительной тромбопении (<100 000/мм3) или лейкопении (<3000 мм/мкл) при рандомизации.
- Предыдущий эпизод клинического или субклинического отторжения (≥IA) до рандомизации.
- Наличие BL до рандомизации.
- ЦМВ-инфекция или заболевание в первые три месяца после трансплантации.
- BK-полиомавирусная нефропатия при рандомизации.
- Рецидивирующий или de novo гломерулонефрит.
- Лечение иммунодепрессантами, не входящими в данное клиническое исследование.
- Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или с тяжелой системной инфекцией, которым, по мнению исследователя, требуется продолжение терапии.
- Злокачественное новообразование в анамнезе (в течение последних 5 лет) или в настоящее время, за исключением иссеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Экспериментальный
Обычное лечение (стероиды, такролимус и микофенолат) в течение первых 90 дней, затем добавьте однократную дозу Графалона, если при протокольной биопсии присутствуют пограничные поражения (выполняется на третьем месяце после трансплантации).
|
Если в протоколе биопсии присутствуют пограничные поражения, назначьте Графалон ® 6 мг/кг/день в течение одного дня.
Затем продолжайте обычное лечение: стероиды (5 мг/день), такролимус (0,1 мг/кг/день) и микофенолат (1000 мг/день).
|
|
Активный компаратор: Нормальное лечение
Группа обычного лечения (стероиды, такролимус и микофенолат)
|
Если в протокольной биопсии присутствуют пограничные поражения, назначьте обычное лечение: стероиды (5 мг/день), такролимус (0,1 мг/кг/день) и микофенолат (1000 мг/день).
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Наличие интерстициального фиброза/тубулярной атрофии (IFTA)
Временное ограничение: 24 месяца
|
Измерение в 24 месяца по классификации Banff.
Банфская классификация патологии аллотрансплантатов является международной согласованной классификацией для отчетности о биопсиях трансплантатов паренхиматозных органов.
|
24 месяца
|
|
Функция почек, измеренная с помощью CKD-EPI
Временное ограничение: 24 месяца
|
Функция почек после трансплантации почки в обеих группах через 24 месяца оценивалась по скорости клубочковой фильтрации, определенной по формуле CKD-EPI.
|
24 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживание трансплантата
Временное ограничение: 24 месяца
|
Выживаемость трансплантата после трансплантации почки в обеих группах
|
24 месяца
|
|
Выживание пациента
Временное ограничение: 24 месяца
|
Выживаемость пациентов после трансплантации почки в обеих группах
|
24 месяца
|
|
Заболеваемость сахарным диабетом
Временное ограничение: 24 месяца
|
Частота сахарного диабета после трансплантации почки в обеих группах через 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18 и 24 мес.
|
24 месяца
|
|
Количество участников с острым отторжением
Временное ограничение: 24 месяца
|
Пациенты с острым отторжением (включая субклиническое отторжение) через 24 месяца по классификации Banff.
|
24 месяца
|
|
Оцените приверженность иммуносупрессивной терапии в двух группах лечения.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Для оценки приверженности к иммуносупрессивной терапии использовали Базельскую шкалу.
|
24 месяца
|
|
Артериальное давление мм рт.ст.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Артериальное давление после трансплантации почки в обеих группах через 24 месяца
|
24 месяца
|
|
Липидный профиль холестерина, триглицеридов
Временное ограничение: 24 месяца
|
Липидный профиль после трансплантации почки в обеих группах через 24 месяца
|
24 месяца
|
|
Уровни Клото, пг/мл
Временное ограничение: 24 месяца
|
Уровни Клото после трансплантации почки в обеих группах через 1, 3, 6, 12 и 24 месяца
|
24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Moreso F, Ibernon M, Goma M, Carrera M, Fulladosa X, Hueso M, Gil-Vernet S, Cruzado JM, Torras J, Grinyo JM, Seron D. Subclinical rejection associated with chronic allograft nephropathy in protocol biopsies as a risk factor for late graft loss. Am J Transplant. 2006 Apr;6(4):747-52. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.01230.x.
- Kee TY, Chapman JR, O'Connell PJ, Fung CL, Allen RD, Kable K, Vitalone MJ, Nankivell BJ. Treatment of subclinical rejection diagnosed by protocol biopsy of kidney transplants. Transplantation. 2006 Jul 15;82(1):36-42. doi: 10.1097/01.tp.0000225783.86950.c2.
- Zhou L, Mo H, Miao J, Zhou D, Tan RJ, Hou FF, Liu Y. Klotho Ameliorates Kidney Injury and Fibrosis and Normalizes Blood Pressure by Targeting the Renin-Angiotensin System. Am J Pathol. 2015 Dec;185(12):3211-23. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.08.004. Epub 2015 Oct 24.
- Riella LV, Djamali A, Pascual J. Chronic allograft injury: Mechanisms and potential treatment targets. Transplant Rev (Orlando). 2017 Jan;31(1):1-9. doi: 10.1016/j.trre.2016.10.005. Epub 2016 Oct 11.
- Kasiske BL, Gaston RS, Gourishankar S, Halloran PF, Matas AJ, Jeffery J, Rush D. Long-term deterioration of kidney allograft function. Am J Transplant. 2005 Jun;5(6):1405-14. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.00853.x.
- Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med. 2003 Dec 11;349(24):2326-33. doi: 10.1056/NEJMoa020009.
- Garcia-Carro C, Dorje C, Asberg A, Midtvedt K, Scott H, Reinholt FP, Holdaas H, Seron D, Reisaeter AV. Inflammation in Early Kidney Allograft Surveillance Biopsies With and Without Associated Tubulointerstitial Chronic Damage as a Predictor of Fibrosis Progression and Development of De Novo Donor Specific Antibodies. Transplantation. 2017 Jun;101(6):1410-1415. doi: 10.1097/TP.0000000000001216.
- Ortiz F, Gelpi R, Helantera I, Melilli E, Honkanen E, Bestard O, Grinyo JM, Cruzado JM. Decreased Kidney Graft Survival in Low Immunological Risk Patients Showing Inflammation in Normal Protocol Biopsies. PLoS One. 2016 Aug 17;11(8):e0159717. doi: 10.1371/journal.pone.0159717. eCollection 2016.
- Rush DN, Gibson IW. Subclinical Inflammation in Renal Transplantation. Transplantation. 2019 Jun;103(6):e139-e145. doi: 10.1097/TP.0000000000002682.
- Nankivell BJ, Agrawal N, Sharma A, Taverniti A, P'Ng CH, Shingde M, Wong G, Chapman JR. The clinical and pathological significance of borderline T cell-mediated rejection. Am J Transplant. 2019 May;19(5):1452-1463. doi: 10.1111/ajt.15197. Epub 2019 Jan 22.
- Mehta RB, Tandukar S, Jorgensen D, Randhawa P, Sood P, Puttarajappa C, Zeevi A, Tevar AD, Hariharan S. Early subclinical tubulitis and interstitial inflammation in kidney transplantation have adverse clinical implications. Kidney Int. 2020 Aug;98(2):436-447. doi: 10.1016/j.kint.2020.03.028. Epub 2020 Apr 25.
- Mehta R, Bhusal S, Randhawa P, Sood P, Cherukuri A, Wu C, Puttarajappa C, Hoffman W, Shah N, Mangiola M, Zeevi A, Tevar AD, Hariharan S. Short-term adverse effects of early subclinical allograft inflammation in kidney transplant recipients with a rapid steroid withdrawal protocol. Am J Transplant. 2018 Jul;18(7):1710-1717. doi: 10.1111/ajt.14627. Epub 2018 Jan 17.
- Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Adam B, Afrouzian M, Akalin E, Alachkar N, Bagnasco S, Becker JU, Cornell LD, Clahsen-van Groningen MC, Demetris AJ, Dragun D, Duong van Huyen JP, Farris AB, Fogo AB, Gibson IW, Glotz D, Gueguen J, Kikic Z, Kozakowski N, Kraus E, Lefaucheur C, Liapis H, Mannon RB, Montgomery RA, Nankivell BJ, Nickeleit V, Nickerson P, Rabant M, Racusen L, Randhawa P, Robin B, Rosales IA, Sapir-Pichhadze R, Schinstock CA, Seron D, Singh HK, Smith RN, Stegall MD, Zeevi A, Solez K, Colvin RB, Mengel M. The Banff 2019 Kidney Meeting Report (I): Updates on and clarification of criteria for T cell- and antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 2020 Sep;20(9):2318-2331. doi: 10.1111/ajt.15898. Epub 2020 May 28.
- Beimler J, Zeier M. Borderline rejection after renal transplantation--to treat or not to treat. Clin Transplant. 2009 Dec;23 Suppl 21:19-25. doi: 10.1111/j.1399-0012.2009.01105.x.
- Park SH, Friedewald JJ. Are borderline changes real rejection? Current viewpoints. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 Nov;29(6):656-662. doi: 10.1097/MNH.0000000000000648.
- Opelz G, Naujokat C, Daniel V, Terness P, Dohler B. Disassociation between risk of graft loss and risk of non-Hodgkin lymphoma with induction agents in renal transplant recipients. Transplantation. 2006 May 15;81(9):1227-33. doi: 10.1097/01.tp.0000219817.18049.36.
- Brennan DC, Daller JA, Lake KD, Cibrik D, Del Castillo D; Thymoglobulin Induction Study Group. Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renal transplantation. N Engl J Med. 2006 Nov 9;355(19):1967-77. doi: 10.1056/NEJMoa060068.
- Oostenbrink LVE, Jol-van der Zijde CM, Kielsen K, Jansen-Hoogendijk AM, Ifversen M, Muller KG, Lankester AC, van Halteren AGS, Bredius RGM, Schilham MW, van Tol MJD. Differential Elimination of Anti-Thymocyte Globulin of Fresenius and Genzyme Impacts T-Cell Reconstitution After Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2019 Mar 6;10:315. doi: 10.3389/fimmu.2019.00315. eCollection 2019.
- Shimony O, Nagler A, Gellman YN, Refaeli E, Rosenblum N, Eshkar-Sebban L, Yerushalmi R, Shimoni A, Lytton SD, Stanevsky A, Or R, Naor D. Anti-T lymphocyte globulin (ATG) induces generation of regulatory T cells, at least part of them express activated CD44. J Clin Immunol. 2012 Feb;32(1):173-88. doi: 10.1007/s10875-011-9599-2. Epub 2011 Oct 7.
- Izquierdo MC, Perez-Gomez MV, Sanchez-Nino MD, Sanz AB, Ruiz-Andres O, Poveda J, Moreno JA, Egido J, Ortiz A. Klotho, phosphate and inflammation/ageing in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2012 Dec;27 Suppl 4:iv6-10. doi: 10.1093/ndt/gfs426.
- Kim HR, Nam BY, Kim DW, Kang MW, Han JH, Lee MJ, Shin DH, Doh FM, Koo HM, Ko KI, Kim CH, Oh HJ, Yoo TH, Kang SW, Han DS, Han SH. Circulating alpha-klotho levels in CKD and relationship to progression. Am J Kidney Dis. 2013 Jun;61(6):899-909. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.024. Epub 2013 Mar 27.
- Otani-Takei N, Masuda T, Akimoto T, Honma S, Watanabe Y, Shiizaki K, Miki T, Kusano E, Asano Y, Kuro-O M, Nagata D. Association between Serum Soluble Klotho Levels and Mortality in Chronic Hemodialysis Patients. Int J Endocrinol. 2015;2015:406269. doi: 10.1155/2015/406269. Epub 2015 Oct 28.
- Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Moreno JA, Ruiz-Ortega M, Ramos AM, Sanz AB, Ortiz A. Downregulation of kidney protective factors by inflammation: role of transcription factors and epigenetic mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol. 2016 Dec 1;311(6):F1329-F1340. doi: 10.1152/ajprenal.00487.2016. Epub 2016 Oct 19.
- Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Nino MD, Suarez-Alvarez B, Lopez-Larrea C, Jakubowski A, Blanco J, Ramirez R, Selgas R, Ruiz-Ortega M, Egido J, Ortiz A, Sanz AB. The inflammatory cytokines TWEAK and TNFalpha reduce renal klotho expression through NFkappaB. J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;22(7):1315-25. doi: 10.1681/ASN.2010101073. Epub 2011 Jun 30.
- Nankivell BJ, P'Ng CH, Chapman JR. Does tubulitis without interstitial inflammation represent borderline acute T cell mediated rejection? Am J Transplant. 2019 Jan;19(1):132-144. doi: 10.1111/ajt.14888. Epub 2018 Jun 15.
- Srinivas TR, Meier-Kriesche HU. Minimizing immunosuppression, an alternative approach to reducing side effects: objectives and interim result. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Mar;3 Suppl 2(Suppl 2):S101-16. doi: 10.2215/CJN.03510807.
- Xu C, Chang A, Hack BK, Eadon MT, Alper SL, Cunningham PN. TNF-mediated damage to glomerular endothelium is an important determinant of acute kidney injury in sepsis. Kidney Int. 2014 Jan;85(1):72-81. doi: 10.1038/ki.2013.286. Epub 2013 Jul 31.
- Sharif MN, Campanholle G, Nagiec EE, Wang J, Syed J, O'Neil SP, Zhan Y, Brenneman K, Homer B, Neubert H, Karim R, Pullen N, Evans SM, Fleming M, Chockalingam P, Lin LL. Soluble Fn14 Is Detected and Elevated in Mouse and Human Kidney Disease. PLoS One. 2016 May 12;11(5):e0155368. doi: 10.1371/journal.pone.0155368. eCollection 2016.
- Park WD, Griffin MD, Cornell LD, Cosio FG, Stegall MD. Fibrosis with inflammation at one year predicts transplant functional decline. J Am Soc Nephrol. 2010 Nov;21(11):1987-97. doi: 10.1681/ASN.2010010049. Epub 2010 Sep 2.
- Kurtkoti J, Sakhuja V, Sud K, Minz M, Nada R, Kohli HS, Gupta KL, Joshi K, Jha V. The utility of 1- and 3-month protocol biopsies on renal allograft function: a randomized controlled study. Am J Transplant. 2008 Feb;8(2):317-23. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.02049.x. Epub 2007 Dec 18.
- Hernandez D, Vazquez-Sanchez T, Sola E, Lopez V, Ruiz-Esteban P, Caballero A, Salido E, Leon M, Rodriguez A, Serra N, Rodriguez C, Facundo C, Perello M, Silva I, Marrero-Miranda D, Cidraque I, Moreso F, Guirado L, Seron D, Torres A. Treatment of early borderline lesions in low immunological risk kidney transplant patients: a Spanish multicenter, randomized, controlled parallel-group study protocol: the TRAINING study. BMC Nephrol. 2022 Nov 7;23(1):357. doi: 10.1186/s12882-022-02989-z.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
5 июля 2022 г.
Первичное завершение (Оцененный)
1 июня 2024 г.
Завершение исследования (Оцененный)
30 июня 2024 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
18 июня 2021 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
18 июня 2021 г.
Первый опубликованный (Действительный)
23 июня 2021 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
5 декабря 2023 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
29 ноября 2023 г.
Последняя проверка
1 ноября 2023 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- TRAINING
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .