Комбинированная иммунотерапия при изучении редких видов рака (MOST-CIRCUIT)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие

   • Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

2. Целевая аудитория

   • а) Гистологически подтвержденный нейроэндокринный рак: атипичный карциноид бронхов, нейроэндокринная карцинома и НЭО 3 степени независимо от первичного очага (исключая МРЛ); Рак желчевыводящих путей: внутрипеченочная холангиокарцинома, карцинома желчного пузыря; Гинекологические злокачественные новообразования: светлоклеточный рак яичников, светлоклеточный рак матки, рак матки/яичников, лейомиосаркома матки, плоскоклеточный рак влагалища/вульвы; Рак с дефицитом белка репарации несоответствия (MSI-H) (за исключением колоректальной карциномы)
   • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
   • Предшествующая системная терапия (≤1) для запущенного заболевания разрешена, если она была завершена не менее чем за 4 недели до включения в исследование, и все связанные с этим нежелательные явления либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались, либо участники не подходят или отказываются от установленных стандартных методов лечения. Только для редких видов рака MSI-H и атипичного карциноида бронхов пациенты будут иметь право на участие независимо от количества предыдущих линий системного лечения, если лечение было завершено не менее чем за 4 недели до включения в исследование.
   • Предварительная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.
   • Измеряемое заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1
   • Опухолевая ткань из нерезектабельного или метастатического очага заболевания должна быть доступна для анализа биомаркеров.

   • Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 14 дней до рандомизации:

     • WBC (лейкоциты) > или = до 2000/мкл
     • Нейтрофилы > или = до 1500/мкл
     • Тромбоциты > или = до 100 x103/мкл
     • Гемоглобин > 9,0 г/дл
     • Креатинин сыворотки < или = 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
     • АСТ/АЛТ (аспартатаминотрансфераза/аланинтрансаминаза) < или = 3 x ULN (в случае метастатического поражения печени может быть принято исключение из этого верхнего предела после консультации с врачом-исследователем).
     • Общий билирубин < или = 1,5 x ULN (верхний предел нормы) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл).
   • Повторное включение субъекта: Это исследование позволяет повторно включить в исследование субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачи до лечения (т.е. субъект не лечился) после получения согласия медицинского наблюдателя до повторного включения субъекта. При повторном зачислении субъект должен получить повторное согласие.

3. Возраст и репродуктивный статус

   • Мужчины и женщины > или = до 18 лет
   • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать метод(ы) контрацепции. Поэтому WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для того, чтобы ниволумаб прошел пять периодов полураспада) после последней дозы исследуемого препарата.
   • Женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого продукта.
   • Женщины не должны кормить грудью
   • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1 процента в год. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полураспада исследуемого препарата превышает 24 часа, контрацепция должна продолжаться в течение 90 дней плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти периодов полураспада. . Период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Учитывая слепой характер исследования, сексуально активные мужчины с WOCBP должны продолжать контрацепцию в течение 31 недели (90 дней плюс время, необходимое для того, чтобы ниволумаб прошел пять периодов полураспада) после последней дозы исследуемого препарата.
   • Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, и мужчинам с азооспермией) контрацепция не требуется.

Критерий исключения:

1. Исключения целевых заболеваний

   • Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли лечение и нет магнитно-резонансной томографии (МРТ, за исключением случаев, когда противопоказано, в которых допустима компьютерная томография), доказательств прогрессирования в течение как минимум 8 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до первой дозы. введения исследуемого препарата. Случаи следует обсуждать с медицинским наблюдателем. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.

2. История болезни и сопутствующие заболевания

   • Предшествующее комбинированное лечение, направленное против оси PD-1/PDL1 (лиганд программируемой смерти 1) (анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2) и антитело против CTLA-4. Допускается предварительная монотерапия этими агентами или другими иммуностимулирующими/регулирующими агентами.
   • Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
   • Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
   • Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
   • Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.

3. Результаты физических и лабораторных испытаний

   • Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
   • Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

4. Аллергии и побочные реакции на лекарства

   • Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
   • В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.

5. Пол и репродуктивный статус

   • WOCBP, которые беременны или кормят грудью
   • Женщины с положительным тестом на беременность при включении в исследование или до введения исследуемого препарата.

6. Другие критерии исключения

   • Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
   • Субъекты, принудительно задержанные для психиатрического или физического лечения (например, инфекционное заболевание) болезнь.