Immunothérapie combinée dans les cancers rares en cours d'investigation (MOST-CIRCUIT)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé

   • Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude

2. Population cible

   • a) Cancers neuroendocriniens confirmés histologiquement : carcinoïde bronchique atypique, carcinome neuroendocrinien et TNE de grade 3 indépendamment du site primitif (SCLC exclu) ; Cancers des voies biliaires : cholangiocarcinome intrahépatique, carcinome de la vésicule biliaire ; Malignités gynécologiques : carcinome à cellules claires de l'ovaire, carcinome à cellules claires de l'utérus, carcinosarcome de l'utérus/de l'ovaire, léiomyosarcome de l'utérus, carcinome à cellules squameuses du vagin/de la vulve ; Cancers déficients en protéines de réparation des mésappariements (MSI-H) (hors carcinome colorectal)
   • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
   • Un traitement systémique antérieur (≤ 1) pour une maladie avancée est autorisé s'il a été terminé au moins 4 semaines avant l'inscription, et si tous les événements indésirables associés sont soit revenus à la ligne de base, soit stabilisés, ou si les participants ne sont pas adaptés, ou s'ils refusent les thérapies standard établies. Pour les cancers rares MSI-H et les carcinoïdes bronchiques atypiques uniquement, les patients seront éligibles indépendamment du nombre de lignes antérieures de traitement systémique reçues tant que le traitement a été terminé au moins 4 semaines avant l'inscription.
   • La radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
   • Maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST 1.1
   • Le tissu tumoral provenant d'un site de maladie non résécable ou métastatique doit être disponible pour les analyses de biomarqueurs.

   • Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant la randomisation :

     • WBC (globules blancs) > ou = à 2000/μL
     • Neutrophiles > ou = à 1500/μL
     • Plaquettes > ou = à 100 x103/μL
     • Hémoglobine > 9,0 g/dL
     • Créatinine sérique < ou = à 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) 40 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
     • AST/ALT (aspartate transaminase/alanine transaminase) < ou = à 3 x LSN (en cas de maladie hépatique métastatique, une exception à cette limite supérieure peut être acceptée en consultation avec le médecin de l'étude).
     • Bilirubine totale < ou = à 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL).
   • Réinscription du sujet : cette étude permet la réinscription d'un sujet qui a interrompu l'étude en raison d'un échec avant le traitement (c'est-à-dire le sujet n'a pas été traité) après avoir obtenu l'accord du moniteur médical avant de réinscrire un sujet. En cas de réinscription, le sujet doit être ré-accepté.

3. Âge et statut reproductif

   • Hommes et femmes, > ou = à 18 ans
   • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser des méthodes de contraception. Le WOCBP doit donc utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que Nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
   • Les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant le début du produit expérimental.
   • Les femmes ne doivent pas allaiter
   • Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent suivre les instructions pour le contrôle des naissances lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 90 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies . La demi-vie du nivolumab et de l'ipilimumab est de 25 jours et 18 jours, respectivement. Compte tenu de la nature aveugle de l'étude, les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 31 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
   • Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles et les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception.

Critère d'exclusion:

1. Cibler les exceptions de maladies

   • Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et s'il n'y a pas d'imagerie par résonance magnétique (IRM sauf contre-indication dans laquelle la tomodensitométrie est acceptable) preuve de progression pendant au moins 8 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours avant la première dose de l'administration du médicament à l'étude. Les cas doivent être discutés avec le moniteur médical. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.

2. Antécédents médicaux et maladies concomitantes

   • Traitement préalable d'association dirigé contre l'axe PD-1/PDL1 (Programmed Death Ligand 1) (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2), et anticorps anti CTLA 4. Une monothérapie préalable avec ces agents ou d'autres agents immunostimulants/régulateurs est autorisée.
   • Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
   • Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
   • Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
   • - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

3. Résultats des tests physiques et de laboratoire

   • Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
   • Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

4. Allergies et effets indésirables des médicaments

   • Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
   • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.

5. Sexe et statut reproductif

   • WOCBP qui sont enceintes ou qui allaitent
   • Femmes avec un test de grossesse positif lors de l'inscription ou avant l'administration du médicament à l'étude.

6. Autres critères d'exclusion

   • Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
   • Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'un problème psychiatrique ou physique (par ex. maladie infectieuse) maladie.