Imunoterapia combinada em cânceres raros sob investigação (MOST-CIRCUIT)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado

   • Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo

2. População alvo

   • a) Cânceres neuroendócrinos confirmados histologicamente: carcinoide brônquico atípico, carcinoma neuroendócrino e NETs de Grau 3 independente do local primário (excluindo SCLC); Cânceres do trato biliar: colangiocarcinoma intra-hepático, carcinoma da vesícula biliar; Malignidades ginecológicas: carcinoma ovariano de células claras, carcinoma uterino de células claras, carcinossarcoma uterino/ovariano, leiomiossarcoma uterino, carcinoma escamoso vaginal/vulvar; Cânceres com deficiência de proteína de reparo incompatível (MSI-H) (excluindo carcinoma colorretal)
   • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤1
   • A terapia sistêmica prévia (≤1) para doença avançada é permitida se foi concluída pelo menos 4 semanas antes da inscrição e todos os eventos adversos relacionados retornaram à linha de base ou estabilizaram ou os participantes não são adequados para, ou se recusam as terapias padrão estabelecidas. Apenas para cânceres raros MSI-H e carcinoide brônquico atípico, os pacientes serão elegíveis independentemente do número de linhas anteriores de tratamento sistêmico recebido, desde que o tratamento tenha sido concluído pelo menos 4 semanas antes da inscrição.
   • A radioterapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
   • Doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1
   • O tecido tumoral de um local irressecável ou metastático da doença deve estar disponível para análises de biomarcadores.

   • Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes da randomização:

     • WBC (glóbulos brancos) > ou = a 2000/μL
     • Neutrófilos > ou = a 1500/μL
     • Plaquetas > ou = a 100 x103/μL
     • Hemoglobina > 9,0 g/dL
     • Creatinina sérica < ou = a 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
     • AST/ALT (aspartato transaminase/alanina transaminase) < ou = a 3 x LSN (no caso de doença hepática metastática, uma exceção a este limite superior pode ser aceita em consulta com o médico do estudo).
     • Bilirrubina total < ou = a 1,5 x LSN (limite superior do normal) (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
   • Reinscrição do sujeito: Este estudo permite a reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo devido a uma falha no pré-tratamento (ou seja, sujeito não foi tratado) após obter a concordância do monitor médico antes de reinscrever um sujeito. Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido.

3. Idade e estado reprodutivo

   • Homens e mulheres, > ou = a 18 anos de idade
   • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção. O WOCBP deve, portanto, usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para Nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
   • As mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do produto experimental.
   • As mulheres não devem estar amamentando
   • Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 90 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas . A meia-vida de nivolumabe e ipilimumabe é de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. Dada a natureza cega do estudo, os homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 31 semanas (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
   • As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis e homens azoospérmicos não precisam de contracepção.

Critério de exclusão:

1. Exceções de doença-alvo

   • Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (ressonância magnética, exceto quando contra-indicado em que a tomografia computadorizada é aceitável) por pelo menos 8 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração do medicamento do estudo. Os casos devem ser discutidos com o monitor médico. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.

2. Histórico médico e doenças concomitantes

   • Tratamento de combinação anterior direcionado contra o eixo PD-1/PDL1 (Programmed Death Ligand 1) (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2) e anticorpo anti CTLA 4. A monoterapia prévia com esses agentes ou outros agentes imunoestimulantes/reguladores é permitida.
   • Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
   • Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
   • Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
   • Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

3. Resultados de testes físicos e laboratoriais

   • Qualquer resultado de teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica
   • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

4. Alergias e reações adversas a medicamentos

   • Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
   • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.

5. Sexo e estado reprodutivo

   • WOCBP que estão grávidas ou amamentando
   • Mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração da medicação do estudo.

6. Outros critérios de exclusão

   • Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
   • Indivíduos detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (p. doença infecciosa).