Kombinovaná imunoterapie u vzácných nádorů v rámci šetření (MOST-CIRCUIT)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas

   • Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie

2. Cílová populace

   • a) Histologicky potvrzené neuroendokrinní karcinomy: atypický bronchiální karcinoid, neuroendokrinní karcinom a NET 3. stupně nezávislé na primární lokalizaci (s vyloučením SCLC); Karcinomy žlučových cest: Intrahepatální cholangiokarcinom, karcinom žlučníku; Gynekologické malignity: ovariální světlý karcinom, děložní světlý karcinom, děložní/ovariální karcinosarkom, děložní leiomyosarkom, vaginální/vulvový spinocelulární karcinom; Rakoviny s nedostatečným proteinem pro opravu nesouladu (MSI-H) (kromě kolorektálního karcinomu)
   • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
   • Předchozí systémová léčba (≤1) pokročilého onemocnění je povolena, pokud byla dokončena alespoň 4 týdny před zařazením a všechny související nežádoucí příhody se buď vrátily na výchozí stav nebo se stabilizovaly nebo účastníci nejsou vhodní pro, nebo pokud klesají zavedené standardní terapie. Pouze pro vzácné druhy rakoviny MSI-H a atypický bronchiální karcinoid budou pacienti způsobilí nezávisle na počtu předchozích linií systémové léčby, která byla podána, pokud byla léčba dokončena alespoň 4 týdny před zařazením.
   • Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
   • Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle kritéria RECIST 1.1
   • Nádorová tkáň z neresekovatelného nebo metastatického místa onemocnění musí být k dispozici pro analýzy biomarkerů.

   • Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před randomizací:

     • WBC (bílé krvinky) > nebo = do 2000/μl
     • Neutrofily > nebo = do 1500/μL
     • Krevní destičky > nebo = do 100 x 103/μL
     • Hemoglobin > 9,0 g/dl
     • Sérový kreatinin < nebo = až 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
     • AST/ALT (aspartáttransamináza/alanintransamináza) < nebo = do 3 x ULN (v případě metastatického onemocnění jater může být po konzultaci s lékařem studie akceptována výjimka z této horní hranice).
     • Celkový bilirubin < nebo = do 1,5 x ULN (horní hranice normy) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
   • Opětovné zařazení subjektu: Tato studie umožňuje opětovné zařazení subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání před léčbou (tj. subjekt nebyl léčen) po obdržení souhlasu od lékaře před opětovným zápisem subjektu. V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit.

3. Věk a reprodukční stav

   • Muži a ženy, > nebo = do 18 let
   • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat metodu(y) antikoncepce. WOCBP by proto měla používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
   • Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání hodnoceného přípravku.
   • Ženy nesmí kojit
   • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 procento za rok. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat pokyny pro antikoncepci, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 90 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék prošel pěti poločasy rozpadu. . Poločas nivolumabu a ipilimumabu je až 25 dní, respektive 18 dní. Vzhledem k zaslepené povaze studie musí muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, pokračovat v antikoncepci po dobu 31 týdnů (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
   • Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní a muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Výjimky cílových nemocí

   • Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly léčeny a neexistuje žádné zobrazení magnetickou rezonancí (MRI, s výjimkou případů, kdy je kontraindikováno a CT vyšetření je přijatelné) důkaz progrese po dobu nejméně 8 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podávání studovaného léku. Případy by měly být projednány s lékařským monitorem. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.

2. Anamnéza a souběžná onemocnění

   • Předchozí kombinační léčba zaměřená proti ose PD-1/PDL1 (Ligand programované smrti 1) (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2) a anti CTLA 4 protilátka. Předchozí monoterapie těmito látkami nebo jinými imunostimulačními/regulačními látkami je povolena.
   • Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
   • Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
   • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
   • Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

3. Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

   • Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci
   • Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

4. Alergie a nežádoucí reakce na léky

   • Historie alergie na složky studovaného léku.
   • Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.

5. Sex a reprodukční stav

   • WOCBP, které jsou těhotné nebo kojící
   • Ženy s pozitivním těhotenským testem při zařazení nebo před podáním studijního léku.

6. Další kritéria vyloučení

   • Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
   • Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc.