Дурвалумаб и абляционная радиация при мелкоклеточном раке легкого (DARES)

Критерии включения:

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в протоколе исследования.
2. Возраст > 18 лет на момент начала исследования.
3. Иметь гистологически/клинически подтвержденный диагноз мелкоклеточного рака легкого с известными метастазами.
4. Пациент подходит для получения режима химиотерапии на основе платины в качестве лечения первой линии мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии.
5. Метастазы в головной мозг должны быть бессимптомными или лечиться и быть стабильными при отсутствии стероидов и противосудорожных препаратов в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
8. Масса тела >30 кг
9. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, определяемая лабораторными показателями, проверяет врач-исследователь.
10. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
11. Иметь поддающееся измерению заболевание, основанное на критериях оценки ответа при солидной опухоли (RECIST 1.1), включая как минимум ОДНО поражение, соответствующее критериям абляционного облучения, включая от 0,25 до 65 см3 жизнеспособной опухоли (т.е. первичное заболевание или метастазы) примерно 5 см в максимальном измерении. Опухоли размером более 65 см3 поддаются частичному лечению.
12. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 24 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
13. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
14. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 2 недель.
2. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.

3. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения:

   1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
4. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака, кроме тех, которые указаны в рамках данного клинического исследования. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
5. Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
6. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
7. История аллогенной трансплантации органов.

8. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   1. Пациенты с витилиго или алопецией
   2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

10. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
11. История лептоменингеального карциноматоза
12. Имеет паранеопластический синдром (ПНС) аутоиммунной природы, требующий системного лечения (системные стероиды или иммунодепрессанты) или имеет клиническую симптоматику, предполагающую ухудшение ПНС.
13. Все пациенты при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, предпочтительно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование. Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее двух недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны исчезнуть или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. не менее чем за 14 дней до начала лечения. Метастазы в головной мозг не будут зарегистрированы как целевые поражения RECIST на исходном уровне.
14. История активного первичного иммунодефицита
15. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или ВИЧ . Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С (ВГС).

16. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
18. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.
21. Получил предшествующую химиотерапию, иммунотерапию или торакальное облучение по поводу мелкоклеточного рака легкого.
22. Ранее подвергался терапии анти-PD (лиганд программируемой смерти 1) 1/PD-L1 или антигеном, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA4).
23. Ранее проводилась лучевая терапия (определяемая как > 10 % ранее назначенной дозы) на область, которую планируется лечить пробной лучевой терапией.

Процедуры исключения неправильно зарегистрированных пациентов представлены в Разделе 4.3.