Durvalumabe e Radiação Ablativa em Câncer de Pulmão de Pequenas Células (DARES)

Critério de inclusão:

Para inclusão no estudo, os pacientes devem preencher todos os seguintes critérios:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e no protocolo do estudo.
2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
3. Ter um diagnóstico histológico/clinicamente confirmado de câncer de pulmão de pequenas células com doença metastática conhecida.
4. O paciente é adequado para receber um regime de quimioterapia à base de platina como tratamento de primeira linha para câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso.
5. Metástases cerebrais devem ser assintomáticas ou tratadas e estáveis ​​fora de esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 2 semanas antes do tratamento do estudo.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
7. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
8. Peso corporal >30 kg
9. Função normal adequada do órgão e da medula, conforme definido pelos valores de laboratório que o médico do estudo revisará.
10. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
11. Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (RECIST 1.1), incluindo pelo menos UMA lesão que atenda aos critérios para radiação ablativa, incluindo 0,25 cc a 65 cc de tumor viável (ou seja, doença primária ou metástases) aproximadamente 5cm na dimensão máxima. Tumores maiores que 65 cc podem ser parcialmente tratados.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez sérica negativa dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
13. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
14. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 2 semanas.
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional

3. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:

   1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
4. Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), biológico ou terapia hormonal para tratamento de câncer, fora daqueles especificados como parte deste estudo clínico. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
5. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
6. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
7. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

8. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

10. História de outra malignidade primária, exceto

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
11. História de carcinomatose leptomeníngea
12. Apresenta síndrome paraneoplásica (SNP) de natureza autoimune, necessitando de tratamento sistêmico (corticoides sistêmicos ou agentes imunossupressores) ou apresenta sintomatologia clínica sugestiva de piora da SNP.
13. Todos os pacientes na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos duas semanas de intervalo e não mostrar evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤10mg/dia de prednisona ou seu equivalente pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões-alvo RECIST no início do estudo.
14. História de imunodeficiência primária ativa
15. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou HIV . Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) para hepatite C (HCV).

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
17. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
18. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
21. Recebeu quimioterapia anterior, imunoterapia ou radiação torácica para câncer de pulmão de pequenas células.
22. Tem exposição prévia a terapia anti-PD (Programmed death-ligand 1) 1/PD-L1 ou anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen (CTLA4).
23. Teve radioterapia anterior (definida como >10% da dose prescrita anteriormente) para o planejamento da área a ser tratada com RT experimental.

Os procedimentos para retirada de pacientes inscritos incorretamente são apresentados na Seção 4.3