Durvalumab y radiación ablativa en el cáncer de pulmón de células pequeñas (DARES)

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio, los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo del estudio.
2. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio.
3. Tener un diagnóstico histológico/clínicamente confirmado de cáncer de pulmón de células pequeñas con enfermedad metastásica conocida.
4. El paciente es apto para recibir un régimen de quimioterapia basado en platino como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso.
5. Las metástasis cerebrales deben ser asintomáticas o tratadas y estables sin esteroides ni anticonvulsivos durante al menos 2 semanas antes del tratamiento del estudio.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
7. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
8. Peso corporal >30 kg
9. Función normal adecuada de órganos y médula según lo definido por los valores de laboratorio que revisará el médico del estudio.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
11. Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumor Sólido (RECIST 1.1) que incluya al menos UNA lesión que cumpla con los criterios para radiación ablativa, incluidos 0,25 cc a 65 cc de tumor viable (es decir, enfermedad primaria o metástasis) de aproximadamente 5 cm de dimensión máxima. Los tumores mayores de 65 cc pueden tratarse parcialmente.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
13. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
14. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 2 semanas.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

3. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

   1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
4. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer, fuera de los especificados como parte de este ensayo clínico. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
5. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
6. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
7. Historia del trasplante alogénico de órganos.

8. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con vitíligo o alopecia
   2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

10. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
11. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
12. Tiene un síndrome paraneoplásico (SNP) de naturaleza autoinmune, que requiere tratamiento sistémico (esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores) o tiene una sintomatología clínica que sugiere un empeoramiento del SNP.
13. Todos los pacientes en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos dos semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente. durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones objetivo RECIST al inicio del estudio.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
15. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o VIH . Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C (VHC).

16. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
18. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
19. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab, independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
21. Ha recibido quimioterapia previa, inmunoterapia o radiación torácica para el cáncer de pulmón de células pequeñas.
22. Tiene exposición previa a anti-PD (ligando de muerte programada 1) 1/PD-L1 o terapia anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA4).
23. Ha recibido radioterapia previa (definida como >10 % de la dosis recetada anterior) en el área que planea tratarse con RT de prueba.

Los procedimientos para el retiro de pacientes inscritos incorrectamente se presentan en la Sección 4.3