Занубрутиниб и CAR Т-клеточная терапия для лечения рецидивирующей или рефрактерной агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомы или трансформированной индолентной В-клеточной лимфомы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистопатологически подтвержденный диагноз агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомы или трансформированной индолентной В-клеточной лимфомы, которая является рецидивирующей или рефрактерной к стандартной терапии, и с намерением лечиться стандартной терапией CAR Т-клетками (соответствие Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA] утвердило показания для использования соответствующей конструкции Т-клеток CAR). КАРТ, одобренные стандартом лечения/FDA для этой популяции, включают аксикабтаген цилолеуцел, тисагенлеклеуцел или лизокабтаген маралеуцел, любой из которых может быть использован в данном исследовании и зависит от поставщика. Для целей данного исследования гистология агрессивных В-клеточных НХЛ должна соответствовать указаниям на этикетке для соответствующего используемого CART. Соответственно, гистологии, подходящие для CART, включают следующие группы в соответствии с пересмотренной классификацией лимфоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г.

  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, не уточненная иначе (БДУ)
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), БДУ
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), БДУ; Зародышевый центр В-клеточный тип
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), БДУ; Активированный тип В-клеток
  • Крупноклеточная В-клеточная лимфома с перестройкой IRF4
  • Т-клеточная/богатая гистиоцитами крупноклеточная В-клеточная лимфома (подтип DLCBL)
  • Первичный кожный DLBCL, тип ноги (подтип DLCBL)
  • Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)+ DLBCL, БДУ (подтип DLCBL)
  • DLBCL, связанный с хроническим воспалением (подтип DLCBL)
  • Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома
  • Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома (подтип DLCBL)
  • трансформированная индолентная В-клеточная лимфома; смешанные лимфомы с агрессивной В-клеточной НХЛ, как указано выше, и индолентные лимфомы также допустимы, если они представляют собой трансформацию
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями Лугано (2014 г.)
• Возраст пациентов должен быть >= 18 лет
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 12 недель.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 28 дней до регистрации.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 500/мкл нейтрофилов (в течение 14 дней после регистрации)

• Тромбоциты (PLT) >= 50 000/мкл (в течение 14 дней после регистрации)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание эритроцитов (эритроцитов) и тромбоцитов разрешено >= 7 дней до регистрации.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл) (в течение 14 дней после регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней после регистрации)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта (в течение 14 дней после регистрации)

• Пациенты с признаками вируса гепатита В (ВГВ) имеют право на участие при условии минимального повреждения печени и неопределяемого ВГВ на фоне супрессивной терапии ВГВ.

  • Примечание. Пациент должен быть готов соблюдать приверженность терапии ВГВ. Пациенты с ранее леченным и эрадикированным вирусом гепатита С (ВГС) с минимальным поражением печени имеют право на участие.

• Влияние занубрутиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональную или полное воздержание) с момента информированного согласия, для продолжительность участия в исследовании и в течение 180 дней после завершения терапии

  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
    • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

  • ФОКБП должен дать согласие на одновременное применение 1 высокоэффективного метода контрацепции и 1 дополнительного эффективного (барьерного) метода. В противном случае женщины должны

    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.) Самки также должны согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки) в ходе этого исследования или через 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Если женщина-пациентка забеременеет или подозревает, что она беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    • Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента информированного согласия, на время участия в исследовании и через 180 дней после завершения приема. Мужчины, даже прошедшие хирургическую стерилизацию (т. е. статус после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

      • Согласиться практиковать высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата ИЛИ Согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

      • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или через 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

        • Примечание. Женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты, не имеют права
• Пациенты, которым требуется лечение умеренными или сильными индукторами CYP3A = < 7 дней до начала лечения занубрутинибом, не подходят.

• Пациенты, которым требуется системное лечение кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами, включая противоопухолевую терапию = < 7 дней до начала лечения занубрутинибом, не подходят.

  • Обратите внимание: стероиды для лечения лимфомы и/или управления токсичностью CAR Т-клеток разрешены с момента афереза ​​до 90 дней после терапии CAR Т-клетками. В случае, если стероиды считаются необходимыми для лечения токсичности CAR Т-клеток через 90 дней, это может быть сделано после обсуждения с главным исследователем (ИП).
• Пациенты с признаками активного заболевания центральной нервной системы (ЦНС), определяемыми либо наличием активных поражений на магнитно-резонансной томографии (МРТ), полученной в течение 4 недель до регистрации, либо прогрессирующим неврологическим ухудшением, не подходят.

• Пациенты не имеют права, если у них есть неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего,

  • Текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Сердечная аритмия, признанная поставщиком клинически значимой
  • Или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Беременные женщины и кормящие матери не имеют права
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права
• Пациенты, которые не могут проглотить пероральные таблетки/гелевые капсулы, не имеют права на участие.
• Пациенты с желудочно-кишечными расстройствами или аномалиями, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата, не подходят.