Terapia de células T con zanubrutinib y CAR para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B agresivo recurrente o resistente al tratamiento o del linfoma de células B indolente transformado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histopatológicamente de un linfoma no Hodgkin de células B agresivo o un linfoma de células B indolente transformado que es recurrente o refractario a la terapia estándar y con la intención de tratar con la terapia de células T con CAR estándar de cuidado (cumpliendo Indicaciones aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] para la respectiva construcción de células T con CAR que se está utilizando). Los CART estándar de atención/aprobados por la FDA para esta población incluyen axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel o lisocabtagene maraleucel, cualquiera de los cuales puede usarse para este estudio y depende del proveedor. A los fines de este estudio, las histologías de LNH de células B agresivas deben ajustarse a las indicaciones de la etiqueta para el CART respectivo que se utilice. En consecuencia, las histologías elegibles para CART incluyen los siguientes grupos según la revisión de 2016 de la clasificación de neoplasias linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

  • Linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6
  • Linfoma de células B de alto grado, no especificado (NOS)
  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS
  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS; Tipo de células B del centro germinal
  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS; Tipo de célula B activada
  • Linfoma de células B grandes con reordenamiento IRF4
  • Linfoma de células B grandes ricas en histiocitos/células T (subtipo de DLCBL)
  • DLBCL cutáneo primario, tipo pierna (subtipo de DLCBL)
  • Virus de Epstein-Barr (EBV)+ DLBCL, NOS (subtipo de DLCBL)
  • DLBCL asociado con inflamación crónica (subtipo de DLCBL)
  • Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes
  • Linfoma intravascular de células B grandes (subtipo de DLCBL)
  • Linfoma de células B indolente transformado; Los linfomas compuestos con LNH agresivo de células B como se describe anteriormente y los linfomas indolentes también están permitidos si se considera que representan una transformación.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios de Lugano (2014)
• Los pacientes deben tener una edad >= 18 años
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de más de 12 semanas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de los 28 días anteriores al registro
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 500/uL de neutrófilos (dentro de los 14 días posteriores al registro)

• Plaquetas (PLT) >= 50 000/uL (dentro de los 14 días posteriores al registro)

  • NOTA: Se permiten transfusiones de glóbulos rojos (RBC) y plaquetas >= 7 días antes del registro
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días posteriores al registro)

• Los pacientes con evidencia del virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles siempre que haya una lesión hepática mínima y el paciente tenga un VHB indetectable en terapia de supresión del VHB

  • Nota: el paciente debe estar dispuesto a mantener la adherencia a la terapia contra el VHB. Los pacientes con el virus de la hepatitis C (VHC) previamente tratado y erradicado que tienen una lesión hepática mínima son elegibles

• Se desconocen los efectos de zanubrutinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (FOCBP) y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos (hormonales o de abstinencia completa) desde el momento del consentimiento informado, para la duración de la participación en el estudio y durante los 180 días posteriores a la finalización de la terapia

  • NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
    • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)

  • FOCBP debe estar de acuerdo en practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método adicional efectivo (barrera), al mismo tiempo. De lo contrario, las mujeres deberían

    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables). Las mujeres también deben aceptar no donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 180 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio. Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar de inmediato a su médico tratante.

    • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento del consentimiento informado, durante la participación en el estudio y 180 días después de la finalización de la administración. Los hombres, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar 1 de los siguientes:

      • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O Aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación para la pareja femenina], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

      • Aceptar no donar esperma durante el curso de este estudio o 180 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio.

        • Nota: los condones femenino y masculino no deben usarse juntos
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación no son elegibles
• Los pacientes que requieren tratamiento con inductores moderados o potentes de CYP3A = < 7 días antes del tratamiento inicial con zanubrutinib no son elegibles

• Los pacientes que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores, incluidas las terapias antineoplásicas = < 7 días antes del tratamiento inicial con zanubrutinib, no son elegibles

  • Tenga en cuenta: Los esteroides para el tratamiento del linfoma y/o el control de las toxicidades de las células T con CAR están permitidos desde el momento de la aféresis hasta 90 días después de la terapia con células T con CAR. En el caso de que los esteroides se consideren necesarios para las toxicidades de las células T con CAR después de 90 días, esto se puede hacer después de discutirlo con el investigador principal (PI)
• Los pacientes con evidencia de enfermedad activa en el sistema nervioso central (SNC) definida como la presencia de lesiones activas en imágenes de resonancia magnética (MRI) obtenidas dentro de las 4 semanas anteriores al registro o deterioro neurológico progresivo no son elegibles

• Los pacientes no son elegibles si tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros,

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardíaca considerada clínicamente significativa por el proveedor
  • O enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas y las madres lactantes no son elegibles
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles
• Los pacientes que no pueden tragar tabletas orales/cápsulas de gel no son elegibles
• Los pacientes que tienen trastornos o anomalías gastrointestinales que podrían interferir con la absorción del fármaco del estudio no son elegibles.