Исследование Front Line пембролизумаба и валеметостата при PD-L1-позитивном, ВПЧ-негативном рецидивирующем/метастатическом плоскоклеточном раке (SCC) головы и шеи: PANTHERAS

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Участники должны иметь диагноз одного из следующих типов рака:

Фаза Iб (Часть А):

--Гистологически или цитологически подтвержденный локорегионально рецидивирующий или метастатический (R/M) папилломавирус человека (ВПЧ)-негативный* или -положительный* плоскоклеточный рак головы и шеи: полости рта, миндалин, глотки, гортаноглотки, гортани. Примечание. Назофарингеальная карцинома и кожная плоскоклеточная карцинома (SCC) исключены.

ИЛИ

-- Гистологически или цитологически подтвержденный Р/М синоназальный рак головы и шеи.

ИЛИ

- Гистологически подтвержденный Р/М плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

*Статус ВПЧ будет определяться историей окрашивания p16 IHC, проводимого в соответствии со стандартом лечения.

Этап II (Часть Б):

• Гистологически или цитологически подтвержденный локорегионально Р/М ВПЧ-негативный* плоскоклеточный рак головы и шеи: полости рта, миндалин, глотки, гортаноглотки, гортани. Примечание. Карцинома носоглотки и плоскоклеточный рак кожи исключены.

  *Статус ВПЧ будет определяться историей окрашивания p16 IHC, проводимого в соответствии со стандартом лечения.

  • Комбинированный положительный балл PD-L1 (CPS) >= 1, подтвержденный одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) тестом 22C3 PharmDx.
  • Только фаза Ib: участники могут быть нативными (SqrRoot) или невосприимчивыми к пембролизумабу или другим ингибиторам контрольных точек PD-L1/PD-1 и могут пройти любое количество линий системной терапии.
  • Только фаза II: участники должны быть ранее не получавшими пембролизумаб, не получать ингибиторы контрольной точки PD-L1/PD-1 и не должны ранее проходить курс системной химиотерапии или иммунотерапии по поводу рецидивирующего или метастатического ПРГШ.
  • Возраст >=18 лет.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <= 2 (фаза Ib) или <= 1 (фаза II).
  • Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <=3,0 X верхний предел нормы (ВГН)
• Общий билирубин <=1,5 X ULN. Примечание. У участников с синдромом Жильбера общий билирубин может быть <3,0 мг/дл.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1,5 X 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >=8,5 г/дл
• Количество тромбоцитов >=75 X 10^9/л

• Клиренс креатинина >=60 мл/мин (рассчитан по уравнению Кокрофта-Голта).

  - Острые негематологические токсические эффекты (по оценке NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), версия 5.0 любой предшествующей терапии (за исключением алопеции) разрешены, как показано ниже:

• Периферическая моторная невропатия, периферическая сенсорная невропатия: степень <=2
• Усталость: степень <=2

• Все остальные: Оценка <=1

  • Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
  • Участники с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что в соответствии со Стандартом лечения не требуется немедленное специфическое лечение ЦНС.
  • Участники должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1.
  • Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой, имеют право на участие в этом испытании.
  • Для участников с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Участники с историей текущей инфекции ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГС, чтобы иметь право на участие.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (гормональные, внутриматочные спирали (ВМС), хирургическая стерилизация, воздержание) в течение всего периода исследуемого лечения и до 4 месяцев после приема последней дозы препарата. исследуемый препарат (препараты).

Женщина считается способной к деторождению после наступления менархе и до наступления постменопаузы (отсутствие менструального цикла в течение как минимум 12 месяцев), если только она не стала бесплодной (перенесла гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю оофорэктомию) с хирургическим вмешательством по крайней мере за 1 месяц до введения первой дозы препарата. исследуемый(е) препарат(ы) или подтверждено

анализ на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) >40 мМЕ/мл и эстрадиол <40 пг/мл (<140 пмоль/л).

Мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции (барьер, хирургическая стерилизация, воздержание) на протяжении всего периода лечения и до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов). Мы также порекомендуем мужчинам с партнершами детородного возраста попросить женщин-партнеров использовать высокоэффективные противозачаточные средства (гормональные средства, внутриматочные спирали (ВМС), хирургическую стерилизацию).

• Участники женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента начала исследуемого лечения и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 4 месяцев после последнего введения исследуемого препарата (препаратов). Участники мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму в течение того же периода.
• Участники, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить грудное вскармливание с момента начала исследуемого лечения до 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• У участников должно быть заболевание, поддающееся биопсии (не используется для оценки заболевания в соответствии с RECIST 1.1), и они должны быть готовы пройти эти биопсии (только для фазы II).
• Способность участника понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу валеметостату или пембролизумабу, использованным в исследовании.
• Предшествующая лечебная лучевая терапия или обширная операция в течение 4 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Предшествующая системная терапия (например, химиотерапия, иммуномодулирующая терапия, терапия моноклональными антителами или экспериментальная терапия) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• История предыдущего лечения ингибированием EZH2.
• Участники, получающие в настоящее время какие-либо лекарства или вещества, которые являются умеренными или сильными индукторами или умеренными или сильными ингибиторами цитохрома P450 (CYP3A).
• Участники, которые в настоящее время получают какие-либо лекарства или вещества, являющиеся ингибиторами P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, эритромицин, кетоконазол, итраконазол, пропафенон, хинидин и верапамил).
• Употребление продуктов и напитков, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A (звездный фрукт, севильский апельсин, продукты и напитки, содержащие севильский апельсин, грейпфрут, продукты или напитки, содержащие грейпфрут) в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов) .
• Активная иммуносупрессивная терапия эквивалентна >10 мг преднизолона в день. Примечание. Короткий курс системных кортикостероидов (например, профилактика/лечение трансфузионной реакции) или применение по нераковым показаниям (например, замена надпочечников) допустимы.

• Сердечно-сосудистые заболевания со следующими критериями:

  1. Признаки удлинения интервала QT/скорректированного (QTc) (например, повторные эпизоды QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции [QTcF] >470 мс независимо от пола) (среднее значение трехкратных определений) при скрининге
  2. Диагностированный или подозреваемый синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
  3. История клинически значимых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия.
  4. Неконтролируемая аритмия (могут быть включены участники с бессимптомной контролируемой фибрилляцией предсердий) или бессимптомная персистирующая желудочковая тахикардия при скрининге
  5. У участника клинически значимая брадикардия менее 50 ударов в минуту при скрининге, если у участника нет кардиостимулятора.
  6. Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе. Кандидаты с блокадой сердца в анамнезе могут иметь право на участие, если они в настоящее время имеют кардиостимуляторы и не имеют истории обмороков или клинически значимой аритмии с кардиостимуляторами в течение 6 месяцев до начала лечения.
  7. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала лечения
  8. Ангиопластика или имплантация стента в течение 6 месяцев до начала лечения
  9. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до начала лечения
  10. История Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- ассоциация-ниха-классификация сердечной недостаточности) класс 3 или 4 застойная сердечная недостаточность
  11. Аортокоронарное/периферическое шунтирование в течение 6 месяцев до начала лечения
  12. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление в покое >180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст.) при скрининге
  13. Полная блокада левой ножки пучка Гиса при скрининге
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, за исключением контролируемого заболевания щитовидной железы, псориаза, не требующего медикаментозного лечения, витилиго и алопеции.
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением местноизлечимого рака, который в настоящее время считается вылеченным и не требует дополнительного стандартного лечения, такого как кожная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома, поверхностный рак мочевого пузыря или цервикальная карцинома in situ, или Случайная гистологическая находка рака предстательной железы.
• Текущая неконтролируемая системная бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, в настоящее время требующая лечения внутривенными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами.
• Беременность (подтвержденная тестом на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ) в сыворотке или моче, проводимым у женщин детородного возраста при скрининге).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования.