Étude du pembrolizumab et du valémétostat de première ligne dans le carcinome épidermoïde (SCC) récurrent/métastatique PD-L1 positif, HPV-négatif de la tête et du cou : le PANTHERAS

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les participants doivent avoir un diagnostic de l'un des types de cancer suivants :

Phase Ib (Partie A) :

--Carcinome épidermoïde de la tête et du cou confirmé histologiquement ou cytologiquement, récidivant locorégional ou métastatique (R/M) papillomavirus humain (HPV) négatif* ou positif* : cavité buccale, amygdale, pharynx, hypopharynx, larynx. Remarque : Le carcinome nasopharyngé et le carcinome épidermoïde cutané (CSC) sont exclus.

OU

--Carcinomes nasosinusiens R/M confirmés histologiquement ou cytologiquement de la tête et du cou.

OU

- Cancer bronchique épidermoïde non à petites cellules (CPNPC) R/M confirmé histologiquement.

* Le statut HPV sera déterminé par l'historique de la coloration p16 IHC effectuée conformément aux normes de soins.

Phase II (Partie B) :

• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou confirmé histologiquement ou cytologiquement R/M HPV négatif* : cavité buccale, amygdale, pharynx, hypopharynx, larynx. Remarque : Le carcinome nasopharyngé et le CSC cutané sont exclus.

  * Le statut HPV sera déterminé par l'historique de la coloration p16 IHC effectuée conformément aux normes de soins.

  • Score positif combiné PD-L1 (CPS) >= 1, confirmé par le test 22C3 PharmDx approuvé par la Food and Drug Administration (FDA).
  • Phase Ib uniquement : les participants peuvent être naïfs ou réfractaires au pembrolizumab ou à d'autres inhibiteurs du point de contrôle PD-L1/PD-1 et peuvent avoir reçu un certain nombre de lignes de traitement systémique.
  • Phase II uniquement : les participants doivent être naïfs de pembrolizumab et ne pas avoir reçu d'inhibiteurs de point de contrôle PD-L1/PD-1 et ne doivent pas avoir eu de lignes antérieures de chimiothérapie systémique ou d'immunothérapie pour le HNSCC récurrent ou métastatique.
  • Âge >=18 ans.
  • Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2 (Phase Ib) ou <= 1 (Phase II).
  • Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <= 3,0 X limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale <=1,5 X LSN. Remarque : les participants atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine totale <3,0 mg/dL
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >=1,5 X 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) >=8,5 g/dL
• Numération plaquettaire >=75 X 10^9/L

• Clairance de la créatinine >=60 mL/min (calculée par l'équation de Cockcroft-Gault).

  -Les effets toxiques non hématologiques aigus (tels qu'évalués par les Critères communs de terminologie du NCI pour les événements indésirables (CTCAE), version 5.0 de tout traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) ont été résolus comme indiqué ci-dessous :

• Neuropathie motrice périphérique, Neuropathie sensorielle périphérique : Grade <=2
• Fatigue : Degré <=2

• Tous les autres : Niveau <=1

  • Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
  • Les participants présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas requis selon la norme de soins.
  • Les participants doivent avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1.
  • Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable sont éligibles pour cet essai.
  • Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Les participants ayant des antécédents d'infection actuelle par le VHC qui sont actuellement sous traitement doivent avoir une charge virale du VHC indétectable pour être éligibles.
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (hormonale, dispositif intra-utérin (DIU), stérilisation chirurgicale, abstinence) pendant la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose de le(s) médicament(s) à l'étude.

Une femme est considérée comme en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne ménopausée (pas de menstruation pendant au moins 12 mois) à moins qu'elle ne soit définitivement stérile (ayant subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale) avec une intervention chirurgicale au moins 1 mois avant la première dose de médicament(s) à l'étude ou confirmé par

test d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (barrière, stérilisation chirurgicale, abstinence) pendant toute la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. Nous recommanderons également aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer de demander à leurs partenaires féminines d'être sous contrôle des naissances très efficace (hormonal, dispositif intra-utérin (DIU), stérilisation chirurgicale).

• Les participantes ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du début du traitement de l'étude et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 4 mois après l'administration finale du ou des médicaments à l'étude. Les participants masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme au cours de la même période.
• Les participantes qui allaitent doivent être disposées à interrompre l'allaitement depuis le début du traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les participants doivent avoir une maladie se prêtant aux biopsies (non utilisées pour l'évaluation de la maladie selon RECIST 1.1) et être disposés à subir ces biopsies (phase II uniquement).
• La capacité d'un participant à comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au valemetostat ou au pembrolizumab utilisés dans l'étude.
• Radiothérapie curative antérieure ou chirurgie majeure dans les 4 semaines ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• Traitement systémique antérieur (p.
• Antécédents de traitement antérieur avec inhibition d'EZH2.
• Participants recevant actuellement des médicaments ou des substances qui sont des inducteurs modérés ou puissants ou des inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 (CYP3A).
• Participants recevant actuellement des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs de la P-gp (par exemple, amiodarone, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, propafénone, quinidine et vérapamil).
• Consommation d'aliments et de boissons qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A (carambole, orange de Séville, aliments et boissons contenant de l'orange de Séville, pamplemousse, aliments ou boissons contenant du pamplemousse) dans les 3 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude .
• Traitement immunosuppresseur actif équivalent à > 10 mg de prednisone par jour. Remarque : Les corticostéroïdes systémiques de courte durée (p. ex. prévention/traitement d'une réaction transfusionnelle) ou l'utilisation pour une indication non cancéreuse (p. ex. remplacement surrénalien) sont acceptables.

• Maladies cardiovasculaires avec les critères suivants :

  1. Preuve d'un allongement de l'intervalle QT/corrigé (QTc) (par exemple, épisodes répétés de QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia [QTcF] > 470 ms quel que soit le sexe) (moyenne des déterminations en triple) lors du dépistage
  2. Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté, ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long
  3. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes, telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes
  4. Arythmie incontrôlée (les participants atteints de fibrillation auriculaire asymptomatique et contrôlable peuvent être inscrits) ou tachycardie ventriculaire persistante asymptomatique lors du dépistage
  5. Le participant a une bradycardie cliniquement pertinente de moins de 50 bpm lors du dépistage, sauf si le participant a un stimulateur cardiaque
  6. Antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré. Les candidats ayant des antécédents de bloc cardiaque peuvent être éligibles s'ils portent actuellement un stimulateur cardiaque et n'ont aucun antécédent d'évanouissement ou d'arythmie cliniquement pertinente avec un stimulateur cardiaque, dans les 6 mois précédant le début du traitement
  7. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement
  8. Angioplastie ou implantation d'endoprothèse dans les 6 mois précédant le début du traitement
  9. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant le début du traitement
  10. Histoire de la New York Heart Association (NYHA), https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- association-nyha-classification-of-heart-failure) Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4
  11. Greffe de pontage coronarien/périphérique dans les 6 mois précédant le début du traitement
  12. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique au repos> 180 mmHg ou pression artérielle diastolique> 110 mmHg) lors du dépistage
  13. Bloc de branche gauche complet au dépistage
• Antécédents de maladie auto-immune à l'exception d'une maladie thyroïdienne contrôlée, du psoriasis ne nécessitant pas de médicaments, du vitiligo et de l'alopécie.
• Malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception d'un cancer curable localement qui est actuellement considéré comme guéri et ne nécessite pas de traitement standard supplémentaire, tel qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané, un cancer superficiel de la vessie ou un carcinome cervical in situ, ou un découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate.
• Infection bactérienne, fongique ou virale systémique incontrôlée en cours nécessitant actuellement un traitement avec des antibiotiques intraveineux, des antiviraux ou des antifongiques.
• Grossesse (confirmée par un test de grossesse sérique ou urinaire de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-HCG) effectué chez les femmes en âge de procréer lors du dépistage).
• Maladie ou situations intercurrentes non contrôlées qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.