Undersøgelse af frontlinje Pembrolizumab og Valemetostat i PD-L1 positiv, HPV-negativ recidiverende/metastatisk planocellulær karcinom (SCC) i hoved og hals: PANTHERAS

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagerne skal have en diagnose af en af ​​følgende kræftformer:

Fase Ib (del A):

--Histologisk eller cytologisk bekræftet lokoregionalt recidiverende eller metastatisk (R/M) humant papillomavirus (HPV)-negativt* eller -positivt* planocellulært karcinom i hoved og hals: mundhule, tonsil, svælg, hypopharynx, strubehoved. Bemærk: Nasopharyngeal carcinom og kutan pladecellecarcinom (SCC) er udelukket.

ELLER

- Histologisk eller cytologisk bekræftede R/M sinonasale karcinomer i hoved og hals.

ELLER

- Histologisk bekræftet R/M planocellulær ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).

*HPV-status vil blive bestemt af historie med p16 IHC-farvning udført efter standardbehandling.

Fase II (del B):

• Histologisk eller cytologisk bekræftet lokoregionalt R/M HPV-negativt* planocellulært karcinom i hoved og hals: mundhule, tonsil, svælg, hypopharynx, larynx. Bemærk: Nasopharyngeal carcinom og kutan SCC er udelukket.

  *HPV-status vil blive bestemt af historie med p16 IHC-farvning udført efter standardbehandling.

  • PD-L1 kombineret positiv score (CPS) >= 1, bekræftet af Food and Drug Administration (FDA) godkendt 22C3 PharmDx-test.
  • Kun fase Ib: Deltagerne kan være na(SqrRoot) ve eller refraktære over for pembrolizumab eller andre PD-L1/PD-1 checkpoint-hæmmere og kan have haft et hvilket som helst antal linier af systemisk terapi.
  • Kun fase II: Deltagerne skal være pembrolizumab-naive og ikke have modtaget PD-L1/PD-1 checkpoint-hæmmere og må ikke have haft tidligere linjer med systemisk kemoterapi eller immunterapi for tilbagevendende eller metastatisk HNSCC.
  • Alder >=18 år.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <=2 (Fase Ib) eller <= 1 (Fase II).
  • Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <=3,0 X øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin <=1,5 X ULN. Bemærk: Deltagere med Gilberts syndrom kan have total bilirubin <3,0 mg/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >=1,5 X 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >=8,5 g/dL
• Blodpladetal >=75 X 10^9/L

• Kreatininclearance >=60 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen).

  - Akutte ikke-hæmatologiske toksiske virkninger (som evalueret af NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0 af enhver tidligere behandling (undtagen alopeci) løst som vist nedenfor:

• Perifer motorisk neuropati, Perifer sensorisk neuropati: Grad <=2
• Træthed: Karakter <=2

• Alle andre: Karakter <=1

  • Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression inden for 4 uger før undersøgelsesbehandlingsstart.
  • Deltagere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet i henhold til Standard of Care.
  • Deltagerne skal have målbar sygdom ved RECIST 1.1.
  • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning er kvalificerede til dette forsøg.
  • For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Deltagere med en historie med aktuel HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, skal have en upåviselig HCV-virusbelastning for at være berettiget.
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (hormonel, intrauterin enhed (IUD), kirurgisk sterilisering, afholdenhed) i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og op til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet/stofferne.

En kvinde anses for at være den fødedygtige efter menarche og indtil den bliver postmenopausal (ingen menstruation i mindst 12 måneder), medmindre den er permanent steril (gennemgået en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) med operation mindst 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemiddel(er) eller bekræftet af

follikelstimulerende hormon (FSH) test >40 mIU/mL og østradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

Mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (barriere, kirurgisk sterilisation, afholdenhed) i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og op til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Vi vil også anbefale mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder at bede kvindelige partnere om at være på yderst effektiv prævention (hormonal, intrauterin enhed (IUD), kirurgisk sterilisation).

• Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente æg til eget brug fra tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den/de sidste indgivelse af forsøgslægemidlet. Mandlige deltagere må ikke fryse eller donere sæd inden for samme periode.
• Ammende deltagere skal være villige til at afbryde amningen fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen til 4 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Deltagerne skal have sygdom, der er modtagelig for biopsier (bruges ikke til evaluering af sygdom i henhold til RECIST 1.1) og være villige til at gennemgå disse biopsier (kun fase II).
• En deltagers evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som valemetostat eller pembrolizumab anvendt i undersøgelsen.
• Forudgående kurativ strålebehandling eller større operation inden for 4 uger eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af forsøgslægemidler.
• Forudgående systemisk terapi (f.eks. kemoterapi, immunmodulerende terapi, monoklonalt antistofterapi eller forsøgsbehandling) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelseslægemidlet/-stofferne.
• Anamnese med tidligere behandling med EZH2-hæmning.
• Deltagere, der i øjeblikket modtager medicin eller stoffer, der er moderate eller stærke inducere eller moderate eller stærke hæmmere af cytochrom P450 (CYP3A).
• Deltagere, der i øjeblikket modtager medicin eller stoffer, der er P-gp-hæmmere (f.eks. amiodaron, clarithromycin, diltiazem, erythromycin, ketoconazol, itraconazol, propafenon, quinidin og verapamil).
• Indtagelse af fødevarer og drikkevarer, der er stærke CYP3A-hæmmere eller inducere (stjernefrugt, Sevilla-appelsin, Sevilla-appelsinholdige fødevarer og drikkevarer, grapefrugt, grapefrugt-holdig mad eller drikkevarer) inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlerne. .
• Aktiv immunsuppressiv behandling svarende til >10 mg prednison dagligt. Bemærk: Kort-kursus systemiske kortikosteroider (f.eks. forebyggelse/behandling for transfusionsreaktioner) eller brug til en ikke-kræftindikation (f.eks. binyrebark) er acceptabel.

• Hjerte-kar-sygdomme med følgende kriterier:

  1. Bevis på forlængelse af QT/korrigeret (QTc) interval (f.eks. gentagne episoder af QT korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode [QTcF] >470 ms uanset køn) (gennemsnit af tredobbelte bestemmelser) ved screening
  2. Diagnosticeret eller mistænkt lang QT-syndrom, eller kendt familiehistorie med langt QT-syndrom
  3. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsade de pointes
  4. Ukontrolleret arytmi (deltagere med asymptomatisk, kontrollerbar atrieflimren kan blive tilmeldt) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi ved screening
  5. Deltageren har klinisk relevant bradykardi på mindre end 50 slag/min ved screening, medmindre deltageren har en pacemaker
  6. Anamnese med anden eller tredje grads hjerteblokade. Kandidater med en historie med hjerteblokade kan være berettigede, hvis de i øjeblikket har pacemakere og ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere inden for 6 måneder før behandlingsstart
  7. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før behandlingsstart
  8. Angioplastik eller stentgraftimplantation inden for 6 måneder før behandlingsstart
  9. Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før behandlingsstart
  10. History of New York Heart Association (NYHA), https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- association-nyha-klassificering-af-hjertesvigt) Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt
  11. Koronar/perifer arterie bypass graft inden for 6 måneder før behandlingsstart
  12. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk i hvile >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >110 mmHg) ved screening
  13. Komplet venstre grenblok ved screening
• Anamnese med autoimmun sygdom med undtagelse af kontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom, psoriasis, der ikke kræver medicin, vitiligo og alopeci.
• Tidligere malignitet, der var aktiv inden for de foregående 2 år, bortset fra lokalt helbredende kræft, der i øjeblikket anses for at være helbredt og ikke kræver yderligere standardbehandling, såsom kutant basal- eller pladecellecarcinom, overfladisk blærekræft eller cervixcarcinom in situ, eller en tilfældigt histologisk fund af prostatacancer.
• Igangværende ukontrolleret systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der i øjeblikket kræver behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
• Graviditet (bekræftet med beta-humant choriongonadotropin (beta-HCG) serum eller uringraviditetstest udført hos kvinder i den fødedygtige alder ved screening).
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom eller situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.