Studie av frontlinje Pembrolizumab og Valemetostat i PD-L1 positiv, HPV-negativ tilbakevendende/metastatisk plateepitelkarsinom (SCC) i hode og hals: PANTHERAS

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Deltakere må ha en diagnose av en av følgende typer kreft:

Fase Ib (del A):

--Histologisk eller cytologisk bekreftet lokoregionalt tilbakevendende eller metastatisk (R/M) humant papillomavirus (HPV)-negativt* eller -positivt* plateepitelkarsinom i hode og nakke: munnhule, tonsil, svelg, hypopharynx, strupehode. Merk: Nasofaryngealt karsinom og kutant plateepitelkarsinom (SCC) er ekskludert.

ELLER

- Histologisk eller cytologisk bekreftet R/M sinonasale karsinomer i hode og nakke.

ELLER

-Histologisk bekreftet R/M plateepitel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

*HPV-status vil bli bestemt av historie med p16 IHC-farging utført i henhold til standard behandling.

Fase II (del B):

• Histologisk eller cytologisk bekreftet lokoregionalt R/M HPV-negativt* plateepitelkarsinom i hode og hals: munnhule, tonsil, svelg, hypofarynx, strupehode. Merk: Nasofaryngealt karsinom og kutan SCC er ekskludert.

  *HPV-status vil bli bestemt av historie med p16 IHC-farging utført i henhold til standard behandling.

  • PD-L1 kombinert positiv score (CPS) >= 1, bekreftet av Food and Drug Administration (FDA) godkjent 22C3 PharmDx-test.
  • Kun fase Ib: Deltakerne kan være na(SqrRoot) ve eller refraktære overfor pembrolizumab eller andre PD-L1/PD-1 sjekkpunkthemmere og kan ha hatt et hvilket som helst antall linjer med systemisk terapi.
  • Bare fase II: Deltakerne må være pembrolizumab-naive og ikke ha mottatt PD-L1/PD-1 sjekkpunkthemmere og må ikke ha hatt tidligere linjer med systemisk kjemoterapi eller immunterapi for tilbakevendende eller metastatisk HNSCC.
  • Alder >=18 år.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus <=2 (fase Ib) eller <= 1 (fase II).
  • Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <=3,0 X øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin <=1,5 X ULN. Merk: Deltakere med Gilberts syndrom kan ha total bilirubin <3,0 mg/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1,5 X 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >=8,5 g/dL
• Blodplateantall >=75 X 10^9/L

• Kreatininclearance >=60 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen).

  - Akutte ikke-hematologiske toksiske effekter (som evaluert av NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 5.0 av enhver tidligere behandling (unntatt alopecia) løst som vist nedenfor:

• Perifer motorisk nevropati, Perifer sensorisk nevropati: Grad <=2
• Tretthet: Karakter <=2

• Alle andre: Karakter <=1

  • Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon innen 4 uker før studiebehandlingsstart.
  • Deltakere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig i henhold til Standard of Care.
  • Deltakere må ha målbar sykdom ved RECIST 1.1.
  • Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning er kvalifisert for denne studien.
  • For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Deltakere med en historie med nåværende HCV-infeksjon som for øyeblikket er i behandling, må ha en uoppdagelig HCV-virusmengde for å være kvalifisert.
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (hormonell, intrauterin enhet (IUD), kirurgisk sterilisering, avholdenhet) i løpet av studiebehandlingen og inntil 4 måneder etter siste dose av studiemedisinen(e).

En kvinne anses som fertil etter menarche og inntil den blir postmenopausal (ingen menstruasjon i minimum 12 måneder) med mindre den er permanent steril (gjennomgått hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) med operasjon minst 1 måned før første dose av studiemedisin(er) eller bekreftet av

follikkelstimulerende hormon (FSH) test >40 mIU/mL og østradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

Menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (barriere, kirurgisk sterilisering, avholdenhet) i løpet av studiebehandlingen og inntil 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet(e). Vi vil også anbefale menn med kvinnelige partnere i fertil alder å be kvinnelige partnere om å være på svært effektiv prevensjon (hormonell, intrauterin enhet (IUD), kirurgisk sterilisering).

• Kvinnelige deltakere må ikke donere, eller hente ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for studiebehandlingsstart og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 4 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet. Mannlige deltakere må ikke fryse eller donere sæd innen samme periode.
• Ammende deltakere må være villige til å avbryte amming fra studiebehandlingsstart til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet(e).
• Deltakerne må ha sykdom som er mottakelig for biopsier (brukes ikke til evaluering av sykdom i henhold til RECIST 1.1) og være villige til å gjennomgå disse biopsiene (kun fase II).
• En deltakers evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som valemetostat eller pembrolizumab brukt i studien.
• Forutgående kurativ strålebehandling eller større operasjon innen 4 uker eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose av studiemedikament(er).
• Tidligere systemisk terapi (f.eks. kjemoterapi, immunmodulerende terapi, monoklonalt antistoffbehandling eller undersøkelsesterapi) innen 4 uker, eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiemedikamentet(e).
• Anamnese med tidligere behandling med EZH2-hemming.
• Deltakere som for tiden mottar medisiner eller stoffer som er moderate eller sterke induktorer eller moderate eller sterke hemmere av cytokrom P450 (CYP3A).
• Deltakere som for tiden mottar medisiner eller stoffer som er P-gp-hemmere (f.eks. amiodaron, klaritromycin, diltiazem, erytromycin, ketokonazol, itrakonazol, propafenon, kinidin og verapamil).
• Inntak av mat og drikke som er sterke CYP3A-hemmere eller indusere (stjernefrukt, Sevilla-appelsin, Sevilla-appelsinholdig mat og drikke, grapefrukt, grapefruktholdig mat eller drikke) innen 3 dager før første dose av studiemedikament(er) .
• Aktiv immunsuppressiv behandling tilsvarende >10 mg prednison daglig. Merk: Kort-kurs systemiske kortikosteroider (f.eks. forebygging/behandling for transfusjonsreaksjon) eller bruk for en indikasjon som ikke er kreft (f.eks. binyrerstatning) er akseptabelt.

• Hjerte- og karsykdommer med følgende kriterier:

  1. Bevis på forlengelse av QT/korrigert (QTc) intervall (f.eks. gjentatte episoder av QT korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias metode [QTcF] >470 ms uavhengig av kjønn) (gjennomsnitt av triplikatbestemmelser) ved screening
  2. Diagnostisert eller mistenkt langt QT-syndrom, eller kjent familiehistorie med langt QT-syndrom
  3. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, slik som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsade de pointes
  4. Ukontrollert arytmi (deltakere med asymptomatisk, kontrollerbar atrieflimmer kan bli registrert), eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi ved screening
  5. Deltakeren har klinisk relevant bradykardi på mindre enn 50 bpm ved screening med mindre deltakeren har pacemaker
  6. Historie om andre eller tredje grads hjerteblokk. Kandidater med en historie med hjerteblokk kan være kvalifisert hvis de for øyeblikket har pacemakere, og ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere, innen 6 måneder før behandlingsstart
  7. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før behandlingsstart
  8. Angioplastikk eller stentgraftimplantasjon innen 6 måneder før behandlingsstart
  9. Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder før behandlingsstart
  10. History of New York Heart Association (NYHA), https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- assosiasjon-nyha-klassifisering-av-hjertesvikt) Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt
  11. Koronar/perifer arterie bypass graft innen 6 måneder før behandlingsstart
  12. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk i hvile >180 mmHg eller diastolisk blodtrykk >110 mmHg) ved screening
  13. Komplett venstre grenblokk ved visning
• Anamnese med autoimmun sykdom med unntak av kontrollert skjoldbruskkjertelsykdom, psoriasis som ikke krever medisiner, vitiligo og alopecia.
• Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene bortsett fra lokalt kurerbar kreft som for øyeblikket anses som helbredet og som ikke krever ytterligere standardbehandling, for eksempel kutant basal- eller plateepitelkarsinom, overfladisk blærekreft eller cervical carcinoma in situ, eller en tilfeldige histologiske funn av prostatakreft.
• Pågående ukontrollert systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon som for tiden krever behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller antifungale midler.
• Graviditet (bekreftet med beta-humant koriongonadotropin (beta-HCG) serum eller uringraviditetstest utført hos kvinner i fertil alder ved screening).
• Ukontrollert sammenfallende sykdom eller situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.