Estudio de primera línea de pembrolizumab y valemetostat en carcinoma de células escamosas (SCC) de cabeza y cuello PD-L1 positivo, VPH-negativo recurrente/metastásico: The PANTHERAS

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los participantes deben tener un diagnóstico de uno de los siguientes tipos de cáncer:

Fase Ib (Parte A):

--Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello confirmado histológica o citológicamente recurrente o metastásico (R/M) para el virus del papiloma humano (VPH) negativo* o positivo*: cavidad oral, amígdala, faringe, hipofaringe, laringe. Nota: Se excluyen el carcinoma nasofaríngeo y el carcinoma cutáneo de células escamosas (SCC).

O

--Carcinomas R/M sinonasales de cabeza y cuello confirmados histológica o citológicamente.

O

- Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) escamoso R/M confirmado histológicamente.

*El estado de VPH se determinará por el historial de tinción IHC de p16 realizada según el estándar de atención.

Fase II (Parte B):

• Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello confirmado histológica o citológicamente locorregionalmente R/M VPH negativo*: cavidad oral, amígdala, faringe, hipofaringe, laringe. Nota: Se excluyen el carcinoma nasofaríngeo y el SCC cutáneo.

  *El estado de VPH se determinará por el historial de tinción IHC de p16 realizada según el estándar de atención.

  • Puntaje positivo combinado (CPS) de PD-L1 >= 1, confirmado por la prueba 22C3 PharmDx aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
  • Fase Ib solamente: los participantes pueden ser ingenuos o refractarios al pembrolizumab u otros inhibidores del punto de control de PD-L1/PD-1 y pueden haber recibido cualquier número de líneas de terapia sistémica.
  • Fase II únicamente: los participantes deben ser vírgenes a pembrolizumab y no haber recibido inhibidores del punto de control de PD-L1/PD-1 y no deben haber tenido líneas previas de quimioterapia sistémica o inmunoterapia para HNSCC recurrente o metastásico.
  • Edad >=18 años.
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2 (Fase Ib) o <= 1 (Fase II).
  • Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 3,0 X límite superior normal (ULN)
• Bilirrubina total <=1,5 X LSN. Nota: los participantes con el síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina total <3,0 mg/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >=8.5 g/dL
• Recuento de plaquetas >=75 X 10^9/L

• Aclaramiento de creatinina >=60 ml/min (calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault).

  -Efectos tóxicos agudos no hematológicos (según la evaluación de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI), versión 5.0 de cualquier terapia anterior (excepto la alopecia) resueltos como se muestra a continuación:

• Neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica: Grado <=2
• Fatiga: Grado <=2

• Todos los demás: Grado <=1

  • Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Los participantes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento específico del SNC inmediato según el estándar de atención.
  • Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
  • Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable son elegibles para este ensayo.
  • Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Los participantes con antecedentes de infección actual por el VHC que actualmente están en tratamiento deben tener una carga viral del VHC indetectable para ser elegibles.
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz (hormonal, dispositivo intrauterino (DIU), esterilización quirúrgica, abstinencia) durante el tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de el (los) fármaco(s) del estudio.

Una mujer se considera en edad fértil después de la menarquia y hasta la posmenopausia (sin período menstrual durante un mínimo de 12 meses) a menos que esté permanentemente estéril (se sometió a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) con cirugía al menos 1 mes antes de la primera dosis de fármaco(s) del estudio o confirmado por

prueba de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mIU/mL y estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (barrera, esterilización quirúrgica, abstinencia) durante el tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. También recomendaremos a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que les pidan a sus parejas que utilicen un método anticonceptivo altamente efectivo (hormonal, dispositivo intrauterino (DIU), esterilización quirúrgica).

• Las participantes femeninas no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento del inicio del tratamiento del estudio y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Los participantes masculinos no deben congelar ni donar esperma dentro del mismo período.
• Las participantes que amamantan deben estar dispuestas a dejar de amamantar desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los participantes deben tener una enfermedad susceptible de biopsias (no utilizada para la evaluación de la enfermedad según RECIST 1.1) y estar dispuestos a someterse a estas biopsias (fase II únicamente).
• La capacidad de un participante para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a valemetostat o pembrolizumab utilizados en el estudio.
• Radioterapia curativa anterior o cirugía mayor dentro de las 4 semanas o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
• Terapia sistémica previa (p. ej., quimioterapia, terapia inmunomoduladora, terapia con anticuerpos monoclonales o terapia en investigación) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del medicamento, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Antecedentes de tratamiento previo con inhibición de EZH2.
• Participantes que actualmente reciben medicamentos o sustancias que son inductores moderados o fuertes o inhibidores moderados o fuertes del citocromo P450 (CYP3A).
• Participantes que actualmente reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores de la gp-P (p. ej., amiodarona, claritromicina, diltiazem, eritromicina, ketoconazol, itraconazol, propafenona, quinidina y verapamilo).
• Consumo de alimentos y bebidas que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A (carambola, naranja amarga, alimentos y bebidas que contienen naranja amarga, toronja, alimentos o bebidas que contienen toronja) dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio .
• Tratamiento inmunosupresor activo equivalente a >10 mg de prednisona al día. Nota: Los corticosteroides sistémicos de corta duración (p. ej., prevención/tratamiento de la reacción a la transfusión) o el uso para una indicación no cancerosa (p. ej., reemplazo suprarrenal) son aceptables.

• Enfermedades cardiovasculares con los siguientes criterios:

  1. Evidencia de prolongación del intervalo QT/corregido (QTc) (p. ej., episodios repetidos de QT corregido para la frecuencia cardíaca usando el método de Fridericia [QTcF] >470 ms independientemente del sexo) (promedio de determinaciones por triplicado) en la selección
  2. Síndrome de QT largo diagnosticado o sospechado, o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
  3. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de pointes
  4. Arritmia no controlada (se pueden inscribir participantes con fibrilación auricular controlable asintomática) o taquicardia ventricular persistente asintomática en la selección
  5. El participante tiene bradicardia clínicamente relevante de menos de 50 lpm en la selección, a menos que el participante tenga un marcapasos
  6. Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado. Los candidatos con antecedentes de bloqueo cardíaco pueden ser elegibles si actualmente tienen marcapasos y no tienen antecedentes de desmayos o arritmia clínicamente relevante con marcapasos, dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
  7. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  8. Implantación de angioplastia o endoprótesis en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  9. Angina de pecho no controlada en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  10. Historia de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- asociación-nyha-clasificación-de-insuficiencia cardíaca) Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4
  11. Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  12. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica en reposo >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg) en la selección
  13. Bloqueo completo de rama izquierda del haz de His en la selección
• Historia de enfermedad autoinmune con la excepción de enfermedad tiroidea controlada, psoriasis que no requiere medicamentos, vitíligo y alopecia.
• Neoplasia maligna anterior activa en los 2 años anteriores, excepto el cáncer localmente curable que actualmente se considera curado y no requiere un tratamiento estándar adicional, como el carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma cervical in situ, o un Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata.
• Infección bacteriana, fúngica o viral sistémica no controlada que actualmente requiere tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos.
• Embarazo (confirmado con una prueba de embarazo en orina o suero de gonadotropina coriónica humana beta (HCG beta) realizada en mujeres en edad fértil en la selección).
• Enfermedad intercurrente no controlada o situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.