Tutkimus etulinjan pembrolitsumabista ja valemetostaatista pään ja kaulan PD-L1-positiivisessa, HPV-negatiivisessa uusiutuvassa/metastaattisessa levyepiteelikarsinoomassa (SCC): PANTHERAS

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Osallistujilla on oltava jokin seuraavista syöpätyypeistä:

Vaihe Ib (osa A):

- Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu lokoregionaalisesti uusiutuva tai metastaattinen (R/M) ihmisen papilloomavirus (HPV) -negatiivinen* tai -positiivinen* pään ja kaulan okasolusyöpä: suuontelo, nielurisa, nielu, hypofarynx, kurkunpää. Huomautus: Nenänielun syöpä ja ihon okasolusyöpä (SCC) eivät sisälly.

TAI

- Histologisesti tai sytologisesti varmistetut pään ja kaulan R/M sinonasaaliset karsinoomat.

TAI

- Histologisesti vahvistettu R/M levyepiteeli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

*HPV-status määräytyy aiemman p16 IHC-värjäyksen perusteella, joka on suoritettu hoitostandardin mukaisesti.

Vaihe II (osa B):

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu lokoregionaalisesti R/M HPV-negatiivinen* pään ja kaulan okasolusyöpä: suuontelo, nielurisa, nielu, hypofarynx, kurkunpää. Huomautus: Nenänielun karsinooma ja ihon SCC eivät sisälly.

  *HPV-status määräytyy aiemman p16 IHC-värjäyksen perusteella, joka on suoritettu hoitostandardin mukaisesti.

  • PD-L1 yhdistetty positiivinen pistemäärä (CPS) >= 1, vahvistettu Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymällä 22C3 PharmDx -testillä.
  • Vain vaihe Ib: Osallistujat voivat olla na(SqrRoot) ve tai resistenttejä pembrolitsumabille tai muille PD-L1/PD-1-tarkastuspisteen estäjille, ja heillä on saattanut olla mikä tahansa määrä systeemistä hoitoa.
  • Vain vaihe II: Osallistujat eivät saa olla aikaisemmin saaneet pembrolitsumabia, eivätkä he ole saaneet PD-L1/PD-1-tarkastuspisteen estäjiä eivätkä he saa olla aiemmin saaneet systeemistä kemoterapiaa tai immunoterapiaa uusiutuvan tai metastaattisen HNSCC:n vuoksi.
  • Ikä >=18 vuotta.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​<=2 (vaihe Ib) tai <= 1 (vaihe II).
  • Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) <=3,0 x normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini <=1,5 X ULN. Huomautus: Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla kokonaisbilirubiini saattaa olla <3,0 mg/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hgb) >=8,5 g/dl
• Verihiutalemäärä >=75 x 10^9/l

• Kreatiniinipuhdistuma >=60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-yhtälöllä).

  -Akuutit ei-hematologiset toksiset vaikutukset (arvioitu NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), minkä tahansa aikaisemman hoidon versio 5.0 (paitsi hiustenlähtö) versiolla, korjaantui seuraavasti:

• Perifeerinen motorinen neuropatia, perifeerinen sensorinen neuropatia: Aste <=2
• Väsymys: luokka <=2

• Kaikki muut: Arvosana <=1

  • Osallistujat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen seuranta aivokuvauksessa ei osoita etenemistä 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Osallistujat, joilla on uusia tai eteneviä aivoetäpesäkkeitä (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita hoitostandardin mukaisesti.
  • Osallistujilla on oltava RECIST 1.1:n mukaan mitattavissa oleva sairaus.
  • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet osallistujat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista. Osallistujilla, joilla on ollut HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, on oltava havaitsematon HCV-viruskuorma, jotta he voivat olla kelvollisia.
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalinen, kohdunsisäinen laite (IUD), kirurginen sterilointi, raittius) tutkimushoidon ajan ja enintään 4 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. tutkimuslääkkeet.

Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä kuukautisten alkamisen jälkeen ja postmenopausaalisuuteen saakka (ei kuukautisia vähintään 12 kuukauteen), ellei hän ole pysyvästi steriili (jolle on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto) ja leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääkkee(t) tai vahvistanut

follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) testi >40 mIU/ml ja estradioli <40 pg/ml (<140 pmol/l).

Miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (este, kirurginen sterilointi, raittius) tutkimushoidon ajan ja enintään 4 kuukautta tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. Suosittelemme myös miehiä, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuoliso, pyytämään naispuolisia kumppaneita erittäin tehokkaaseen ehkäisyyn (hormonaalinen, kohdunsisäinen laite (IUD), kirurginen sterilointi).

• Naispuoliset osallistujat eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja tutkimushoidon aloittamisesta ja koko tutkimushoitojakson ajan ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen tai -lääkkeiden antamisen jälkeen. Miesosallistujat eivät saa jäädyttää tai luovuttaa siittiöitä saman ajanjakson aikana.
• Imettävien osallistujien on oltava valmiita keskeyttämään imetys tutkimushoidon aloittamisesta 4 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) viimeisen annoksen jälkeen.
• Osallistujilla on oltava sairaus, josta voidaan ottaa biopsiat (ei käytetä taudin arvioinnissa RECIST 1.1:n mukaan), ja heidän on oltava valmiita ottamaan nämä biopsiat (vain vaihe II).
• Osallistujan kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT:

• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat tutkimuksessa käytetyn valemetostaatin tai pembrolitsumabin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä.
• Aiempi parantava sädehoito tai suuri leikkaus 4 viikon sisällä tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Aiempi systeeminen hoito (esim. kemoterapia, immunomodulatorinen hoito, monoklonaalinen vasta-ainehoito tai tutkimushoito) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen tutkimuslääkkeen (-lääkkeiden) ensimmäistä annosta.
• Aikaisempi hoito EZH2-estolla.
• Osallistujat, jotka saavat tällä hetkellä lääkkeitä tai aineita, jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi P450:n (CYP3A) indusoijia tai kohtalaisia ​​tai vahvoja estäjiä.
• Osallistujat, jotka saavat tällä hetkellä lääkkeitä tai aineita, jotka ovat P-gp:n estäjiä (esim. amiodaroni, klaritromysiini, diltiatseemi, erytromysiini, ketokonatsoli, itrakonatsoli, propafenoni, kinidiini ja verapamiili).
• Sellaisten elintarvikkeiden ja juomien nauttiminen, jotka ovat vahvoja CYP3A:n estäjiä tai indusoijia (tähtihedelmät, Sevillan appelsiini, Sevillan appelsiinia sisältävät ruoat ja juomat, greipit, greippiä sisältävät ruoat tai juomat) 3 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta .
• Aktiivinen immunosuppressiohoito, joka vastaa >10 mg prednisonia päivässä. Huomautus: Lyhytaikainen systeeminen kortikosteroidihoito (esim. verensiirtoreaktion ehkäisy/hoito) tai käyttö muuhun kuin syöpää koskevaan indikaatioon (esim. lisämunuaisen korvaamiseen) on hyväksyttävää.

• Sydän- ja verisuonitaudit seuraavilla kriteereillä:

  1. Todisteet QT/korjatun (QTc)-ajan pidentymisestä (esim. toistuvat QT-jaksot, jotka on korjattu sykkeen mukaan Friderician menetelmällä [QTcF] > 470 ms sukupuolesta riippumatta) (kolmen kerran tehtyjen määritysten keskiarvo) seulonnassa
  2. Diagnosoitu tai epäilty pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
  3. Kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä, kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsade de pointes, historia
  4. Hallitsematon rytmihäiriö (osallistujat, joilla on oireeton, hallittavissa oleva eteisvärinä, voidaan ottaa mukaan) tai oireeton jatkuva kammiotakykardia seulonnassa
  5. Osallistujalla on kliinisesti merkittävä bradykardia, joka on alle 50 lyöntiä minuutissa seulonnassa, ellei osallistujalla ole sydämentahdistinta
  6. Toisen tai kolmannen asteen sydäntukoksen historia. Ehdokkaat, joilla on ollut sydänkatkos, voivat olla kelvollisia, jos heillä on tällä hetkellä sydämentahdistin ja jos heillä ei ole pyörtymistä tai kliinisesti merkittävää rytmihäiriötä sydämentahdistimen kanssa kuuden kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista
  7. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  8. Angioplastia tai stenttisiirteen istutus 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  9. Hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  10. New York Heart Associationin (NYHA) historia, https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- assosiaatio-nyha-luokitus-sydämen vajaatoiminta) Luokka 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  11. Sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  12. Hallitsematon verenpaine (lepotilan systolinen verenpaine > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 110 mmHg) seulonnassa
  13. Viimeistele vasemman nipun haarakatkos seulonnassa
• Aiempi autoimmuunisairaus, lukuun ottamatta hallinnassa olevaa kilpirauhassairautta, psoriaasia, joka ei vaadi lääkkeitä, vitiligoa ja hiustenlähtöä.
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa oleva syöpä, joka katsotaan tällä hetkellä parantuneeksi ja joka ei vaadi lisähoitoa, kuten ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös.
• Jatkuva hallitsematon systeeminen bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, joka vaatii tällä hetkellä hoitoa suonensisäisillä antibiooteilla, viruslääkkeillä tai sienilääkkeillä.
• Raskaus (varmistettu beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (beta-HCG) seerumin tai virtsan raskaustestillä, joka on tehty hedelmällisessä iässä oleville naisille seulonnassa).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus tai tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.