두경부의 PD-L1 양성, HPV 음성 재발성/전이성 편평 세포 암종(SCC)에서 최전선 Pembrolizumab 및 Valemetostat 연구: The PANTHERAS

• 포함 기준:
• 참가자는 다음 유형의 암 중 하나에 대한 진단을 받아야 합니다.

Ib상(파트 A):

--조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 재발성 또는 전이성(R/M) 인간 유두종 바이러스(HPV)-음성* 또는 -양성* 두경부의 편평 세포 암종: 구강, 편도선, 인두, 하인두, 후두. 참고: 비인두 암종 및 피부 편평 세포 암종(SCC)은 제외됩니다.

또는

--두경부의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 R/M 부비동 암종.

또는

-조직학적으로 확인된 R/M 편평 비소세포 폐암(NSCLC).

*HPV 상태는 관리 표준에 따라 수행된 p16 IHC 염색 이력에 따라 결정됩니다.

2단계(파트 B):

• 조직학적 또는 세포학적으로 국소적으로 확인된 머리와 목의 R/M HPV 음성* 편평 세포 암종: 구강, 편도선, 인두, 하인두, 후두. 참고: 비인두 암종 및 피부 SCC는 제외됩니다.

  *HPV 상태는 관리 표준에 따라 수행된 p16 IHC 염색 이력에 따라 결정됩니다.

  • PD-L1 결합 양성 점수(CPS) >= 1, 식품의약국(FDA) 승인 22C3 PharmDx 테스트에 의해 확인됨.
  • 1b상만 해당: 참가자는 펨브롤리주맙 또는 기타 PD-L1/PD-1 체크포인트 억제제에 대해 순진(SqrRoot)하거나 불응성일 수 있으며 여러 라인의 전신 요법을 받았을 수 있습니다.
  • 2상만 해당: 참가자는 펨브롤리주맙 치료 경험이 없고 PD-L1/PD-1 체크포인트 억제제를 받은 적이 없어야 하며 이전에 재발성 또는 전이성 HNSCC에 대한 전신 화학 요법 또는 면역 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
  • 연령 >=18세.
  • Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 <=2(Ib상) 또는 <= 1(Phase II).
  • 참가자는 아래에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
• ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) <=3.0 X 정상 상한(ULN)
• 총 빌리루빈 <=1.5 X ULN. 참고: 길버트 증후군이 있는 참여자는 총 빌리루빈이 3.0mg/dL 미만일 수 있습니다.
• 절대호중구수(ANC) >=1.5 X 10^9/L
• 헤모글로빈(Hgb) >=8.5g/dL
• 혈소판 수 >=75 X 10^9/L

• 크레아티닌 청소율 >=60 mL/min(Cockcroft-Gault 방정식으로 계산).

  -급성 비혈액학적 독성 효과(NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE), 이전 치료 버전 5.0(탈모 제외)에 의해 평가된 바와 같이 아래와 같이 해결됨:

• 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증: 등급 <=2
• 피로: 등급 <=2

• 기타 모든 항목: 등급 <=1

  • 치료를 받은 뇌 전이가 있는 참여자는 중추신경계(CNS) 지시 치료 후 추적 뇌 영상에서 연구 치료 시작 전 4주 이내에 진행의 증거가 보이지 않는 경우 자격이 있습니다.
  • 신규 또는 진행성 뇌 전이(활성 뇌 전이) 또는 연수막 질환이 있는 참가자는 치료 의사가 표준 치료에 따라 즉각적인 CNS 특정 치료가 필요하지 않다고 판단하는 경우 자격이 있습니다.
  • 참가자는 RECIST 1.1에 의해 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
  • 검출할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 참가자가 이 시험에 참가할 수 있습니다.
  • 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 참가자의 경우, 지시된 경우 억제 요법에서 HBV 바이러스 부하를 감지할 수 없어야 합니다. 현재 치료 중인 현재 HCV 감염 이력이 있는 참가자는 적격 대상이 되려면 감지할 수 없는 HCV 바이러스 부하가 있어야 합니다.
  • 가임 여성(WOCBP)은 연구 치료 기간 동안 그리고 이 약의 마지막 투여 후 최대 4개월 동안 매우 효과적인 피임 방법(호르몬, 자궁내 장치(IUD), 외과적 불임, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 약물(들).

여성은 초경 이후부터 폐경 후(최소 12개월 동안 무월경)가 될 때까지 임신 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 단, 영구적으로 불임(자궁 절제술, 양측 난관 절제술 또는 양측 난소 절제술을 받은 경우)을 제외하고는 이 약을 처음 투여하기 최소 1개월 전에 수술해야 합니다. 연구 약물(들) 또는

여포 자극 호르몬(FSH) 검사 >40 mIU/mL 및 에스트라디올 <40 pg/mL(<140 pmol/L).

남성은 연구 치료 기간 동안 그리고 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 최대 4개월 동안 효과적인 피임 방법(장벽, 외과적 멸균, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 또한 가임 여성 파트너가 있는 남성에게 여성 파트너에게 매우 효과적인 피임법(호르몬, 자궁 내 장치(IUD), 외과적 불임 시술)을 요청할 것을 권장합니다.

• 여성 참가자는 연구 치료 시작 시점부터 연구 치료 기간 동안 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 4개월 동안 난자를 기증하거나 자신의 사용을 위해 회수해서는 안 됩니다. 남성 참가자는 동일한 기간 내에 정자를 동결하거나 기증해서는 안 됩니다.
• 모유 수유 참가자는 연구 치료 시작부터 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 4개월까지 모유 수유를 기꺼이 중단해야 합니다.
• 참가자는 생검에 적합한 질병(RECIST 1.1에 따른 질병 평가에 사용되지 않음)이 있어야 하며 이러한 생검을 받을 의향이 있어야 합니다(2단계만 해당).
• 서면 동의서에 서명하려는 참여자의 능력과 의지.

제외 기준:

• 연구에 사용된 발레메토스타트 또는 펨브롤리주맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 이전 치료 방사선 요법 또는 4주 이내 대수술 또는 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 전 2주 이내 완화 방사선 요법.
• 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 전 4주 이내 또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 내의 이전 전신 요법(예: 화학요법, 면역조절 요법, 단클론 항체 요법 또는 연구 요법).
• 이전 EZH2 억제 치료 이력.
• 현재 시토크롬 P450(CYP3A)의 중등도 또는 강력한 유도제 또는 중등도 또는 강력한 억제제인 ​​약물 또는 물질을 받고 있는 참가자.
• 현재 P-gp 억제제(예: 아미오다론, 클라리스로마이신, 딜티아젬, 에리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 프로파페논, 퀴니딘 및 베라파밀)인 약물 또는 물질을 받고 있는 참가자.
• 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 전 3일 이내에 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제인 식품 및 음료(스타 과일, 세비야 오렌지, 세비야 오렌지 함유 식품 및 음료, 자몽, 자몽 함유 식품 또는 음료)의 섭취 .
• 매일 >10mg의 프레드니손에 해당하는 활성 면역억제 치료. 참고: 단기간 전신 코르티코스테로이드(예: 수혈 반응의 예방/치료) 또는 비암 적응증(예: 부신 대체)에 대한 사용이 허용됩니다.

• 다음 기준에 따른 심혈관 질환:

  1. 스크리닝 시 QT/보정(QTc) 간격 연장의 증거(예: 프리데리시아 방법[QTcF]을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT의 반복 에피소드 > 성별에 관계없이 470ms)(3중 측정의 평균)
  2. 긴 QT 증후군 진단 또는 의심, 또는 알려진 긴 QT 증후군 가족력
  3. 심실 빈맥, 심실 세동 또는 Torsade de pointes와 같은 임상적으로 관련된 심실 부정맥의 병력
  4. 제어되지 않는 부정맥(무증상, 제어 가능한 심방 세동이 있는 참가자가 등록될 수 있음) 또는 스크리닝 시 무증상 지속성 심실 빈맥
  5. 참여자가 심박 조율기가 없는 한 선별 검사에서 50bpm 미만의 임상적으로 관련된 서맥이 있는 참여자
  6. 2도 또는 3도 심장 블록의 병력. 심장 차단 병력이 있는 응시자는 현재 심박 조율기를 사용하고 있고 치료 시작 전 6개월 이내에 실신 또는 심박 조율기에 대한 임상적으로 관련된 부정맥의 병력이 없는 경우 자격이 될 수 있습니다.
  7. 치료 시작 전 6개월 이내의 심근경색
  8. 치료 시작 전 6개월 이내에 혈관성형술 또는 스텐트 그래프트 이식
  9. 치료 시작 전 6개월 이내에 조절되지 않는 협심증
  10. 뉴욕심장협회(NYHA)의 역사, https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- Association-nyha-classification-of-heart-failure) 3급 또는 4급 울혈성 심부전
  11. 치료 시작 전 6개월 이내의 관상/말초 동맥 우회술
  12. 스크리닝 시 조절되지 않는 고혈압(휴식 수축기 혈압 >180 mmHg 또는 이완기 혈압 >110 mmHg)
  13. 스크리닝 시 완전한 왼쪽 번들 분기 블록
• 조절된 갑상선 질환, 약물이 필요하지 않은 건선, 백반증 및 탈모증을 제외한 자가면역 질환의 병력.
• 현재 완치된 것으로 간주되고 피부 기저 또는 편평 세포 암종, 표재성 방광암 또는 자궁경부 상피내 암종과 같이 추가 표준 치료가 필요하지 않은 국소 치료 가능한 암을 제외하고 이전 2년 이내에 활성화된 이전 악성 종양 또는 전립선암의 부수적인 조직학적 소견.
• 현재 정맥 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제로 치료해야 하는 통제되지 않는 전신 세균, 진균 또는 바이러스 감염.
• 임신(스크리닝 시 가임 여성에서 수행된 베타-인간 융모막 성선 자극 호르몬(베타-HCG) 혈청 또는 소변 임신 검사로 확인됨).
• 통제되지 않는 병발성 질병 또는 연구 요건 준수를 제한하는 상황.