Studie av frontlinje Pembrolizumab och Valemetostat i PD-L1 positiv, HPV-negativ återkommande/metastaserande skivepitelcancer (SCC) i huvud och hals: PANTHERAS

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagarna måste ha diagnosen någon av följande cancertyper:

Fas Ib (del A):

--Histologiskt eller cytologiskt bekräftat lokoregionalt återkommande eller metastaserande (R/M) humant papillomvirus (HPV)-negativt* eller -positivt* skivepitelcancer i huvud och hals: munhåla, tonsill, svalg, hypofarynx, struphuvud. Obs: Nasofarynxkarcinom och kutant skivepitelcancer (SCC) är uteslutna.

ELLER

- Histologiskt eller cytologiskt bekräftade R/M sinonasala karcinom i huvud och nacke.

ELLER

-Histologiskt bekräftad R/M skivepitelcancer icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

*HPV-status kommer att bestämmas av historien om p16 IHC-färgning utförd enligt standardvård.

Fas II (del B):

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat lokoregionalt R/M HPV-negativt* skivepitelcancer i huvud och hals: munhåla, tonsill, svalg, hypofarynx, struphuvud. Obs: Nasofaryngeal karcinom och kutan SCC är uteslutna.

  *HPV-status kommer att bestämmas av historien om p16 IHC-färgning utförd enligt standardvård.

  • PD-L1 kombinerat positivt resultat (CPS) >= 1, bekräftat av Food and Drug Administration (FDA) godkänt 22C3 PharmDx-test.
  • Endast Fas Ib: Deltagarna kan vara na(SqrRoot) ve eller refraktära mot pembrolizumab eller andra PD-L1/PD-1 checkpoint-hämmare och kan ha haft ett valfritt antal rader av systemisk terapi.
  • Endast fas II: Deltagarna måste vara pembrolizumab-naiva och inte ha fått PD-L1/PD-1 checkpoint-hämmare och får inte ha haft tidigare serier av systemisk kemoterapi eller immunterapi för återkommande eller metastaserande HNSCC.
  • Ålder >=18 år.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus <=2 (Fas Ib) eller <= 1 (Fas II).
  • Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) <=3,0 X övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin <=1,5 X ULN. Obs: Deltagare med Gilberts syndrom kan ha totalt bilirubin <3,0 mg/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >=1,5 X 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >=8,5 g/dL
• Trombocytantal >=75 X 10^9/L

• Kreatininclearance >=60 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen).

  - Akuta icke-hematologiska toxiska effekter (som utvärderas av NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0 av någon tidigare behandling (förutom alopeci) löstes enligt nedan:

• Perifer motorisk neuropati, Perifer sensorisk neuropati: Grad <=2
• Trötthet: Betyg <=2

• Alla andra: Betyg <=1

  • Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-inriktad terapi inte visar några tecken på progression inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.
  • Deltagare med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs enligt Standard of Care.
  • Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
  • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd är kvalificerade för denna studie.
  • För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Deltagare med en historia av aktuell HCV-infektion som för närvarande behandlas måste ha en odetekterbar HCV-virusbelastning för att vara berättigade.
  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (hormonell, intrauterin enhet (IUD), kirurgisk sterilisering, abstinens) under studiebehandlingens varaktighet och upp till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen.

En kvinna anses vara fertil efter menarken och tills den blir postmenopausal (ingen menstruation under minst 12 månader) såvida den inte är permanent steril (genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) med operation minst 1 månad före den första dosen av studieläkemedel eller bekräftad av

follikelstimulerande hormon (FSH) test >40 mIU/ml och östradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L).

Män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod (barriär, kirurgisk sterilisering, abstinens) under hela studiebehandlingen och upp till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Vi kommer också att rekommendera män med kvinnliga partner i fertil ålder att be kvinnliga partners att vara på mycket effektiv preventivmedel (hormonell, intrauterin enhet (IUD), kirurgisk sterilisering).

• Kvinnliga deltagare får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för studiebehandlingens start och under hela studiebehandlingsperioden och under minst 4 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. Manliga deltagare får inte frysa eller donera spermier inom samma period.
• Amningsdeltagare måste vara villiga att avbryta amningen från att studiebehandlingen påbörjats till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Deltagare måste ha sjukdomar som är mottagliga för biopsier (används inte för utvärdering av sjukdom enligt RECIST 1.1) och vara villiga att genomgå dessa biopsier (endast fas II).
• En deltagares förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som valemetostat eller pembrolizumab som användes i studien.
• Föregående kurativ strålbehandling eller större operation inom 4 veckor eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Tidigare systemisk terapi (t.ex. kemoterapi, immunmodulerande terapi, monoklonal antikroppsterapi eller undersökningsterapi) inom 4 veckor, eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre, före den första dosen av studieläkemedlet.
• Historik om tidigare behandling med EZH2-hämning.
• Deltagare som för närvarande får någon medicin eller substans som är måttliga eller starka inducerare eller måttliga eller starka hämmare av cytokrom P450 (CYP3A).
• Deltagare som för närvarande får någon medicin eller substans som är P-gp-hämmare (t.ex. amiodaron, klaritromycin, diltiazem, erytromycin, ketokonazol, itrakonazol, propafenon, kinidin och verapamil).
• Konsumtion av livsmedel och drycker som är starka CYP3A-hämmare eller inducerare (stjärnfrukt, Sevilla apelsin, mat och dryck innehållande Sevilla apelsin, grapefrukt, grapefruktinnehållande mat eller dryck) inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet(er) .
• Aktiv immunsuppressiv behandling motsvarande >10 mg prednison dagligen. Obs: Korta systemiska kortikosteroider (t.ex. förebyggande/behandling för transfusionsreaktioner) eller användning för en icke-cancerindikation (t.ex. binjureprotesersättning) är acceptabelt.

• Kardiovaskulära sjukdomar med följande kriterier:

  1. Bevis på förlängning av QT/korrigerat (QTc) intervall (t.ex. upprepade episoder av QT korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod [QTcF] >470 ms oavsett kön) (genomsnitt av tredubbla bestämningar) vid screening
  2. Diagnostiserat eller misstänkt långt QT-syndrom, eller känd familjehistoria av långt QT-syndrom
  3. Historik med kliniskt relevanta ventrikulära arytmier, såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsade de pointes
  4. Okontrollerad arytmi (deltagare med asymtomatiskt, kontrollerbart förmaksflimmer kan inkluderas), eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi vid screening
  5. Deltagaren har kliniskt relevant bradykardi på mindre än 50 slag/min vid screening om inte deltagaren har en pacemaker
  6. Historik av andra eller tredje gradens hjärtblock. Kandidater med en historia av hjärtblockad kan vara berättigade om de för närvarande har pacemakers och inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevant arytmi med pacemaker, inom 6 månader före behandlingsstart
  7. Hjärtinfarkt inom 6 månader före behandlingsstart
  8. Angioplastik eller stentimplantation inom 6 månader före behandlingsstart
  9. Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader före behandlingsstart
  10. History of New York Heart Association (NYHA), https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- association-nyha-classification-of-heart-failure) Klass 3 eller 4 kronisk hjärtsvikt
  11. Koronar/perifer artär bypass-transplantat inom 6 månader före behandlingsstart
  12. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck i vila >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >110 mmHg) vid screening
  13. Komplett vänster grenblock vid screening
• Historik av autoimmun sjukdom med undantag för kontrollerad sköldkörtelsjukdom, psoriasis som inte kräver mediciner, vitiligo och alopeci.
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 2 åren förutom lokalt botad cancer som för närvarande anses vara botad och inte kräver ytterligare standardbehandling, såsom kutant basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller livmoderhalscancer in situ, eller en tillfälliga histologiska fynd av prostatacancer.
• Pågående okontrollerad systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion som för närvarande kräver behandling med intravenösa antibiotika, antivirala eller svampdödande medel.
• Graviditet (bekräftat med beta-humant koriongonadotropin (beta-HCG) serum eller uringraviditetstest utfört på kvinnor i fertil ålder vid screening).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom eller situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.