Лифилеуцел с уменьшенной дозой флударабина/циклофосфамида для лимфодеплеции и интерлейкина-2 для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой

Критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет. Включение пациентов в возрасте ≥ 70 лет может быть разрешено по усмотрению главного исследователя.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1

• По крайней мере, одно измеримое целевое поражение, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.

  • Поражения в ранее облученных областях (или других местных методах лечения) не следует выбирать в качестве целевых поражений, за исключением случаев, когда лечение проводилось ≥ 3 месяцев до скрининга и не было продемонстрировано прогрессирование заболевания в этом очаге.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность за 48 часов до начала лечения.
• Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой (стадия IIIc или стадия IV)
• У пациентов должно было наблюдаться прогрессирование после 1-3 предшествующих системных курсов лечения, включая антитела, блокирующие белок программируемой клеточной гибели-1 (PD-1); и если положительная мутация протоонкогена B-Raf (BRAF) V600, ингибитор BRAF или ингибитор BRAF в комбинации с ингибитором митоген-активируемой внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (MEK)
• По крайней мере, одно резектабельное поражение (или совокупность удаленных поражений) диаметром минимум 1,5 см после резекции для образования TIL; хирургическое удаление с минимальной болезненностью (определяется как любая процедура, при которой ожидаемая госпитализация составляет ≤ 3 дней)
• Адекватная гематологическая и органная функция

• Перед включением в исследование (резекция опухоли) пациенты должны вылечиться от всех предшествующих нежелательных явлений (НЯ), связанных с терапией, до степени ≤ 1 (в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений [CTCAE] версии [v] 5.0), за исключением алопеции или витилиго (резекция опухоли).

  • Пациенты с документально подтвержденной диареей или колитом ≥ 2 степени из-за предыдущего лечения ингибиторами иммунных контрольных точек должны отсутствовать симптоматика в течение как минимум 6 месяцев и/или пройти обычное лечение ингибиторами постиммунных контрольных точек после колоноскопии, по визуальной оценке, до появления опухоли. резекция
• Пациентам с эндокринопатиями, связанными с иммунотерапией, стабильными в течение как минимум 6 недель (например, гипотиреоз) и контролируемыми заместительной гормональной терапией (некортикостероидами), разрешено

• У пациентов должен пройти период вымывания ≥ 28 дней от предшествующей противораковой терапии(й) до начала запланированного режима предварительного кондиционирования для лимфодеплеции со сниженной дозой (RDL):

  • Таргетная терапия: MEK/BRAF или другие таргетные агенты.
  • Химиотерапия
  • Иммунотерапия: анти-CTLA-4/анти-PD-1, другие моноклональные антитела (мАТ) или вакцина.
  • Паллиативная лучевая терапия разрешена при условии, что она не включает поражения, выбранные для TIL, или поражения как целевые, так и нецелевые. Промывание не требуется, если все связанные с этим проявления токсичности разрешились до степени ≤ 1 согласно CTCAE v 5.0.
• Женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны согласиться практиковать половое воздержание или использовать формы контрацепции, перечисленные в разделе «Детородный потенциал/Беременность», на время участия в исследовании и в течение 12 месяцев после последнего дозы IL-2 или до первой дозы следующей противораковой терапии, в зависимости от того, что наступит раньше

Критерий исключения:

• Текущее или ожидаемое использование других противоопухолевых или исследуемых агентов во время участия в этом исследовании.
• Беремена или кормит грудью
• Пациенты с активными заболеваниями, которые могут представлять повышенный риск для участия в исследовании, включая активные системные инфекции, требующие системного применения антибиотиков, нарушения свертываемости крови или другие активные серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем.
• Пациенты, у которых выявлена ​​положительная мутация BRAF (V600), но которые ранее не получали системную терапию только ингибитором BRAF или ингибитором BRAF в сочетании с ингибитором MEK.
• Пациенты, получившие аллотрансплантат органов или предшествующую терапию клеточным переносом.
• Пациенты с меланомой увеального/глазного происхождения
• Пациенты, у которых в анамнезе имеется гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательному веществу Лифилеуцела или других исследуемых препаратов.
• Пациенты с любой формой первичного иммунодефицита (например, тяжелым комбинированным иммунодефицитом [ТКИД] и синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД])
• Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% или классом функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 1.
• Пациенты, у которых документально подтвержденный объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) составляет ≤ 60%.
• Пациенты, у которых в течение предыдущих 3 лет было другое первичное злокачественное новообразование (за исключением рака in situ молочной железы, шейки матки или мочевого пузыря, локализованного рака простаты и немеланомного рака кожи, прошедшего адекватное лечение)

• Пациенты с симптоматическими и/или нелеченными метастазами в головной мозг (любого размера и любого количества)

  • Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.