Lifileucel con linfodepleción de fludarabina/ciclofosfamida en dosis reducida e interleucina-2 para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres de ≥ 18 años. Se puede permitir la inscripción de pacientes de ≥ 70 años a discreción del investigador principal.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 - 1

• Al menos una lesión diana medible, según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1

  • Las lesiones en áreas previamente irradiadas (u otra terapia local) no deben seleccionarse como lesiones diana, a menos que el tratamiento haya sido ≥ 3 meses antes de la selección y se haya demostrado progresión de la enfermedad en esa lesión.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa 48 horas antes de iniciar el tratamiento.
• Pacientes con melanoma irresecable o metastásico (estadio IIIc o estadio IV)
• Los pacientes deben haber progresado después de 1 a 3 terapias sistémicas previas, incluido un anticuerpo bloqueador de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1); y si la mutación V600 del protooncogén B-Raf (BRAF) es positiva, un inhibidor de BRAF o un inhibidor de BRAF en combinación con un inhibidor de la quinasa regulada por señal extracelular (MEK) activada por mitógenos
• Al menos una lesión resecable (o agregado de lesiones resecadas) de un mínimo de 1,5 cm de diámetro post-resección para generar TIL; extirpación quirúrgica con morbilidad mínima (definida como cualquier procedimiento para el cual la hospitalización esperada es ≤ 3 días)
• Función hematológica y orgánica adecuada.

• Los pacientes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento previo hasta ≤ grado 1 (según los Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión [v] 5.0), excepto alopecia o vitíligo, antes de la inscripción (resección del tumor)

  • Los pacientes con diarrea o colitis documentada de grado ≥ 2 debido a un tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios deben haber estado asintomáticos durante al menos 6 meses y/o haber tenido una colonoscopia normal después del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios, mediante evaluación visual, antes del tumor. resección
• Se permiten pacientes con endocrinopatías relacionadas con inmunoterapia estables durante al menos 6 semanas (p. ej., hipotiroidismo) y controladas con reemplazo hormonal (no corticosteroides).

• Los pacientes deben tener un período de lavado de ≥ 28 días desde la(s) terapia(s) contra el cáncer previa hasta el inicio del régimen de preacondicionamiento de linfodepleción de dosis reducida (RDL) planificado:

  • Terapia dirigida: MEK/BRAF u otros agentes dirigidos
  • Quimioterapia
  • Inmunoterapia: anti-CTLA-4/anti-PD-1, otros anticuerpos monoclonales (mAb) o vacuna
  • La radioterapia paliativa está permitida siempre que no implique la selección de lesiones para TIL, ni como lesiones objetivo o no objetivo. No se requiere lavado si todas las toxicidades relacionadas se han resuelto a ≤ grado 1 según CTCAE v 5.0
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia sexual o utilizar los métodos anticonceptivos enumerados en la sección Potencial de fertilidad/Embarazo durante la participación en el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis de IL-2 o hasta la primera dosis de la siguiente terapia contra el cáncer, lo que ocurra primero

Criterio de exclusión:

• Uso actual o previsto de otros agentes antineoplásicos o en investigación mientras participa en este estudio.
• Está embarazada o amamantando
• Pacientes que tienen enfermedades médicas activas que representarían un mayor riesgo para participar en el estudio, incluidas infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos sistémicos, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes activas del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunológico.
• Pacientes que han demostrado tener mutación BRAF positiva (V600), pero que no han recibido terapia sistémica previa con un inhibidor de BRAF solo o un inhibidor de BRAF en combinación con un inhibidor de MEK.
• Pacientes que hayan recibido un aloinjerto de órgano o una terapia de transferencia celular previa.
• Pacientes con melanoma de origen uveal/ocular
• Pacientes que tengan antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente o excipiente de Lifileucel u otros fármacos del estudio.
• Pacientes que tienen cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave [SCID] y síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA])
• Pacientes que tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % o una clase de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) > 1
• Pacientes que tienen un volumen espiratorio forzado documentado en 1 segundo (FEV1) de ≤ 60%
• Pacientes que hayan tenido otra neoplasia maligna primaria en los 3 años anteriores (excepto carcinoma in situ de mama, cuello uterino o vejiga; cáncer de próstata localizado; y cáncer de piel no melanoma que haya sido tratado adecuadamente)

• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y/o no tratadas (de cualquier tamaño y número)

  • Se podrían aplicar otros criterios de inclusión/exclusión definidos por el protocolo.