Оценка метастатического заболевания и онкологического лечения у пациентов с раком толстой кишки с использованием аватаров «рыба-зебра» (ZEBRA-COLON)

Возможности прогнозирования реакции онкологической опухоли у отдельных пациентов со злокачественными новообразованиями ЖКТ с целью подбора персонализированного онкологического лечения в настоящее время ограничены. Это означает, что большая часть информации, используемой для принятия решения о лечении онкологического заболевания, относится к группе пациентов, а не к отдельным лицам. Аналогичным образом, большинство используемых схем химиотерапии не подбираются индивидуально, хотя было показано, что они полезны для определенных групп пациентов. При колоректальном раке статус мутации KRAS и BRAF предсказывает ответ на препараты, воздействующие на различные этапы сигнального пути EGFR/KRAS/BRAF, тогда как статус MSI/MMR может предсказывать результат применения ингибиторов иммунных контрольных точек [1]. Поскольку химиотерапия, как и другие методы лечения рака, могут иметь серьезные побочные эффекты, лечение может быть не только неэффективным, но также может вызывать серьезные побочные эффекты, даже сокращая жизнь пациента, а при неоадъювантном лечении снижать вероятность радикальной резекции опухоли. По этой причине оценка реакции перед лечением на аватарной модели рыбок данио была бы наиболее ценной.

С клинической точки зрения проще всего обстоит дело с адъювантной терапией. На этом этапе вся опухоль доступна для анализа, и в модели аватара можно использовать более крупные фрагменты тканей. 5-фторурацил или капецитабин (пролекарство 5-ФУ) отдельно или в сочетании с оксалиплатином являются в настоящее время стандартным адъювантным лечением рака толстой кишки III стадии и рака толстой кишки II стадии с 2+ факторами риска. Другие типы комбинированных схем, включая, например, иринотекан до сих пор не продемонстрировал преимуществ в качестве адъюванта.

Неоадъювантная химиотерапия по-прежнему применяется лишь в исключительных случаях, то есть в попытке уменьшить нереспектабельную опухоль перед операцией.

(Nils ska ev lägga до refs enl Pers dokument) 10 Версия 1.0, 30 апреля 2021 г. Были изучены различные модели для оценки специфического ответа опухоли на лечение, но большинство из них работают медленно или дают смешанные результаты[8]. Сегодня модель ксенотрансплантата, полученного от пациента (PDX) на мышах, является наиболее используемой и проверенной для прогнозирования ответа на терапию, но оценка онкологической терапии занимает месяцы [9]. Следовательно, модель PDX на мышах нельзя использовать для принятия клинических решений. Органоидные культуры с использованием раковых опухолей, полученных от пациента, являются широко используемым инструментом скрининга in vitro и дают многообещающие результаты для различных опухолей [10]. Органоиды сохраняют генетические характеристики исходной опухолевой ткани. Тем не менее, эти модели медленны, когда дело доходит до оценки тканей пациентов для принятия решения о лечении, и им не хватает возможности оценить метастатический или ангиогенный потенциал.

Недавно эмбрионы рыбок данио стали использоваться в качестве аватаров рака человека, сначала при гематогенном раке, а в последнее время также и при солидном раке, таком как PDAC, рак молочной железы и колоректальный рак [11-14].

Модель имеет ряд преимуществ, наиболее сильным из которых является оценка реакции только через 3-5 дней после имплантации опухолевой ткани эмбрионам. Эмбрионы прозрачны, поэтому рост и распространение опухоли можно детально визуализировать, а также полуавтоматически оценить количественно [15]. Поскольку собственная иммунная система эмбрионов данио не реагирует до 8-го дня [14], иммунный ответ против опухоли исходит от собственных иммунных клеток пациента, это также причина, по которой приживление ксенотрансплантата работает в этой модели. С другой стороны. Пока биопсийной ткани недостаточно, для создания этих аватаров нужно около кубического сантиметра опухолевой ткани. По этой причине игольная биопсия не дает достаточного материала, но в текущих протоколах необходимы удаленные опухолевые ткани толстой кишки.

Было показано, что у эмбрионов рыбок данио клетки колоректального рака растут, и оценка ответа на различные комбинации химиотерапии оказалась успешной с очень хорошей корреляцией с ответом у людей [14].

4.2 Имеющиеся данные Ценность имплантации опухолевых клеток в эмбрионы рыбок данио для наблюдения за поведением опухоли и проверки эффектов различных противоопухолевых агентов в клинических условиях в основном неизвестна.

Более ранние исследования были посвящены злокачественным новообразованиям крови, но гораздо позже — солидным опухолям [11, 12].

Было показано, что этот метод вызывает очень высокий уровень успеха имплантации при аденокарциноме поджелудочной железы с оценкой ответа на онкологическое лечение [13]. Это также было показано на небольших когортах клеточных линий CRC и исследованиях отдельных клеток [14]. Тем не менее, до сих пор в клинических условиях было проведено очень мало исследований и еще меньше исследований, в которых сравнивали онкологический ответ на химиотерапию у рыбок данио и пациента.

4.3 Необходимость проспективных исследований Чтобы получить реальные доказательства полезности моделей рыбок данио для определения прогноза и индивидуализации лечения, необходимы проспективные исследования на людях.

11