Évaluation de la maladie métastatique et du traitement oncologique chez les patients atteints d'un cancer du côlon à l'aide d'avatars de poisson zèbre (ZEBRA-COLON)

Les possibilités de prédire la réponse tumorale oncologique chez des patients individuels atteints de tumeurs gastro-intestinales afin d'adapter un traitement oncologique personnalisé sont actuellement limitées. Cela signifie que la plupart des informations utilisées pour décider du traitement oncologique concernent un groupe de patients plutôt que des individus. De même, la plupart des schémas de chimiothérapie utilisés ne sont pas adaptés individuellement, bien qu’ils se soient révélés bénéfiques pour certaines cohortes de patients. Dans le cancer colorectal, le statut de mutation KRAS et BRAF prédit la réponse à des médicaments ciblant différentes étapes de la voie de signalisation EGFR/KRAS/BRAF, tandis que le statut MSI/MMR peut prédire l'issue des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires [1]. Comme la chimiothérapie, ainsi que d'autres traitements contre le cancer, peuvent avoir des effets secondaires graves, le traitement peut non seulement être inefficace, mais peut également provoquer des événements indésirables graves, raccourcissant même la vie du patient et, dans le cas d'un traitement néoadjuvant, inhiber les chances de résection curative de la tumeur. Pour cette raison, une évaluation de la réponse avant traitement dans un modèle avatar de poisson zèbre serait très utile.

D’un point de vue clinique, la situation la plus simple est celle du traitement adjuvant. À ce stade, la tumeur entière est disponible pour l’analyse et des morceaux de tissus plus gros peuvent être utilisés dans le modèle avatar. Le 5-fluorouracile ou la capécitabine (un promédicament 5-FU), seuls ou en association avec l'oxaliplatine, constituent le traitement adjuvant standard actuel du cancer du côlon de stade III et des cancers du côlon de stade II présentant plus de 2 facteurs de risque. D'autres types de schémas thérapeutiques combinés, notamment L'irinothécan n'a jusqu'à présent pas montré de bénéfice en situation d'adjuvant.

Ce n'est encore que dans des cas exceptionnels qu'une chimiothérapie néoadjuvante est administrée, alors pour tenter de réduire une tumeur non respectable avant une intervention chirurgicale.

(Nils ska ev lägga till refs enl Pers dokument) 10 Version 1.0, 2021-04-30 Différents modèles ont été explorés pour évaluer la réponse spécifique de la tumeur au traitement, mais la plupart sont lentes ou ont montré des résultats mitigés[8]. Aujourd'hui, le modèle de xénogreffe dérivée de patients murins (PDX) est le plus utilisé et validé pour prédire la réponse au traitement, mais l'évaluation du traitement oncologique prend des mois [9]. Par conséquent, le modèle PDX murin ne peut pas être utilisé pour la prise de décision clinique. Les cultures organoïdes utilisant des cancers dérivés de patients sont un outil de dépistage in vitro bien utilisé, avec des résultats prometteurs pour différentes tumeurs[10]. Les organoïdes conservent les caractéristiques génétiques du tissu tumoral d'origine. Pourtant, ces modèles sont lents lorsqu’il s’agit d’évaluer les tissus des patients pour les décisions de traitement et n’ont pas la capacité d’évaluer les potentiels métastatiques ou angiogéniques.

Récemment, les embryons de poisson zèbre ont été utilisés comme avatars du cancer humain, d'abord dans les cancers hématogènes, mais plus récemment aussi dans les cancers solides comme le PDAC, le cancer du sein et le cancer colorectal [11-14].

Le modèle présente un certain nombre d'avantages, le plus important étant l'évaluation de la réponse seulement 3 à 5 jours après l'implantation du tissu tumoral dans les embryons. Les embryons sont transparents, ce qui permet de visualiser en détail et de quantifier la croissance et la propagation de la tumeur de manière semi-automatique [15]. Comme le système immunitaire des embryons de poisson zèbre ne répond qu'au huitième jour [14], la réponse immunitaire contre la tumeur provient des propres cellules immunitaires du patient, c'est également la raison pour laquelle la xénogreffe fonctionne dans ce modèle. D'autre part. Jusqu’à présent, les biopsies de tissus ne suffisent pas : il faut environ un centimètre cube de tissu tumoral pour générer ces avatars. Pour cette raison, les biopsies à l’aiguille ne fournissent pas suffisamment de matériel, mais les tissus tumoraux du côlon réséqués sont nécessaires dans les protocoles actuels.

Dans les embryons de poisson zèbre, il a été démontré que les cellules du cancer colorectal se développent et l'évaluation de la réponse à différentes combinaisons de chimiothérapie a été couronnée de succès avec une très bonne corrélation avec la réponse chez l'homme (14).

4.2 Preuves disponibles L'intérêt de l'implantation de cellules tumorales dans des embryons de poisson zèbre pour observer le comportement de la tumeur et tester les effets de différents agents antitumoraux est largement inconnu en milieu clinique.

Les premières études portaient sur les tumeurs malignes du sang, mais beaucoup plus tard sur les tumeurs solides [11, 12].

Il a été démontré que la méthode induisait un taux de réussite d'implantation très élevé dans l'adénocarcinome pancréatique avec évaluation de la réponse au traitement oncologique [13]. Cela a également été démontré dans de petites cohortes de lignées cellulaires CRC et d'études sur cellules uniques (14). Pourtant, jusqu’à présent, très peu d’études ont été réalisées en milieu clinique et encore moins dans lesquelles la réponse oncologique à la chimiothérapie a été comparée entre le poisson zèbre et le patient.

4.3 Nécessité d'essais prospectifs Pour obtenir des preuves concrètes de l'utilité des modèles de poisson zèbre pour déterminer le pronostic et individualiser le traitement, des essais prospectifs sur l'homme sont nécessaires.

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