Metasztázisos betegség és onkológiai kezelés értékelése vastagbélrákos betegeknél Zebra Fish Avatarok segítségével (ZEBRA-COLON)

Jelenleg korlátozottak a GI rosszindulatú daganatos betegek onkológiai daganatválaszának előrejelzésének lehetőségei a személyre szabott onkológiai kezelés személyre szabása érdekében. Ez azt jelenti, hogy az onkológiai kezelés eldöntéséhez felhasznált információk többsége nem egyénekre, hanem betegek csoportjára vonatkozik. Hasonlóképpen, az alkalmazott kemoterápiás sémák többsége nem személyre szabott, bár bizonyos betegcsoportok számára előnyösnek bizonyult. Kolorektális rák esetén a KRAS és BRAF mutációs státusz előrejelzi az EGFR/KRAS/BRAF jelátviteli útvonal különböző lépéseit célzó gyógyszerekre adott választ, míg az MSI/MMR státusz az immunkontroll-gátlók kimenetelét jelezheti előre [1]. Mivel a kemoterápia, valamint más rákkezelések súlyos mellékhatásokkal járhatnak, a kezelés nemcsak hatástalan lehet, de súlyos mellékhatásokat is okozhat, akár megrövidítheti a beteg életét, és a neoadjuváns kezelésben gátolhatja a gyógyító daganatreszekció lehetőségét. Emiatt a kezelés előtti válasz értékelése a zebrahal avatarmodelljében lenne a legértékesebb.

Klinikai szempontból a legkönnyebb helyzet az adjuváns kezelésben van. Ezen a ponton a teljes daganat rendelkezésre áll az elemzéshez, és nagyobb szövetdarabok is használhatók az avatar modellben. Az 5-fluorouracil vagy a capecitabin (egy 5-FU prodrug) önmagában vagy oxaliplatinnal kombinálva a jelenlegi standard adjuváns kezelés a III. stádiumú vastagbélrákban és a 2+ kockázati tényezővel rendelkező II. Más típusú kombinációs kezelések, beleértve pl. Az irinothecan eddig nem mutatott előnyt az adjuváns helyzetben.

Továbbra is csak kivételes esetekben adnak neoadjuváns kemoterápiát, majd a műtét előtt egy nem tekintélyes daganat zsugorítására törekednek.

(Nils ska ev lägga till refs enl Pers dokument) 10 1.0-s verzió, 2021-04-30 Különféle modelleket vizsgáltak a kezelésre adott tumorspecifikus válasz értékelésére, de a legtöbb lassú, vagy vegyes eredményeket mutattak[8]. Ma az egérből származó xenograft (PDX) modell a leggyakrabban használt és validált a terápiára adott válasz előrejelzésére, de az onkológiai terápia értékelése hónapokig tart [9]. Ezért az egér PDX modell nem használható klinikai döntéshozatalhoz. A betegektől származó rákos megbetegedések felhasználásával végzett organoid tenyészetek jól használható in vitro szűrési eszköz, amely ígéretes eredményeket hoz a különböző daganatok esetében[10]. Az organoidok fenntartják az eredeti tumorszövet genetikai jellemzőit. Mindazonáltal ezek a modellek lassúak, amikor a betegek szöveteinek értékeléséről van szó a kezelési döntések meghozatalához, és nem képesek kiértékelni a metasztatikus vagy angiogén potenciálokat.

A közelmúltban a zebrahal embrióit emberi rák kórokozójaként használták, először hematogén rákos megbetegedések esetén, de mostanában szilárd rákos megbetegedések, például PDAC, mellrák és vastagbélrák esetében is [11-14].

A modellnek számos előnye van, a legerősebb a válasz értékelése a tumorszövet embriókba történő beültetése után 3-5 nappal. Az embriók átlátszóak, így a daganat növekedése és terjedése részletesen láthatóvá válik, és félautomata módon is számszerűsíthető [15]. Mivel a zebrahalembriók saját immunrendszere csak a 8. napon reagál [14], a daganat elleni immunválasz a páciens saját immunsejtjéből származik, ez az oka annak is, hogy ebben a modellben működik a xenograft beültetés. Másrészről. Egyelőre a biopsziás szövet nem elég, ezeknek az avataroknak a generálásához körülbelül köbcentiméter daganatszövetre van szükség. Emiatt a tűbiopsziák nem biztosítanak elegendő anyagot, de a jelenlegi protokollok szerint reszekált vastagbéltumorszövetekre van szükség.

Zebrahal embrióiban kimutatták, hogy a vastag- és végbélrák sejtjei növekednek, és a különböző kemoterápiás kombinációk válaszértékelése sikeres volt, és nagyon jó korrelációt mutatott az emberek válaszával [14].

4.2. Rendelkezésre álló bizonyítékok A daganatos sejtek zebradán embriókba történő beültetésének értéke a tumor viselkedésének megfigyelésére és a különböző daganatellenes szerek hatásának tesztelésére klinikai körülmények között főként ismeretlen.

A korábbi vizsgálatok vér rosszindulatú daganataiból származtak, de jóval később szolid daganatokból [11, 12].

A módszerről kimutatták, hogy a hasnyálmirigy-adenocarcinomában a beültetés nagyon magas sikerességi arányát indukálja az onkológiai kezelésre adott válasz értékelésével [13]. Ezt kis kohorszokban is kimutatták CRC sejtvonalak és egysejtes vizsgálatok esetében [14]. Mindazonáltal eddig nagyon kevés vizsgálatot végeztek klinikai környezetben, és még kevesebbet, ahol a kemoterápiára adott onkológiai választ hasonlították össze a zebrahal és a beteg között.

4.3 Prospektív kísérletek szükségessége Ahhoz, hogy valós bizonyítékokat szerezzünk a zebradániás modellek hasznosságáról a prognózis meghatározásában és a kezelés egyedivé tételében, prospektív humán kísérletekre van szükség.

11