Evaluering av metastatisk sykdom og onkologisk behandling hos pasienter med tykktarmskreft ved bruk av sebrafisk-avatarer (ZEBRA-COLON)

Mulighetene for å forutsi onkologisk tumorrespons for individuelle pasienter med GI-maligniteter for å skreddersy en personlig onkologisk behandling, er foreløpig begrenset. Dette betyr at mesteparten av informasjonen som brukes for å bestemme onkologisk behandling, gjelder en gruppe pasienter i stedet for enkeltpersoner. Tilsvarende er de fleste kjemoterapiregimene som brukes ikke individuelt tilpasset, selv om det har vist seg å være gunstig for visse pasientkohorter. Ved kolorektal kreft forutsier KRAS- og BRAF-mutasjonsstatus responsen på medikamenter rettet mot ulike trinn i EGFR/KRAS/BRAF-signalveien, mens MSI/MMR-status kan forutsi utfallet av immunkontrollpunkthemmere [1]. Siden kjemoterapi, så vel som andre kreftbehandlinger, kan ha alvorlige bivirkninger, kan behandlingen ikke bare være ineffektiv, men kan også forårsake alvorlige uønskede hendelser som til og med forkorter pasientens liv og i neoadjuvant behandling hemme sjansen for kurativ tumorreseksjon. Av denne grunn vil evaluering av respons før behandling i en avatarmodell av sebrafisk være mest verdifull.

Fra et klinisk synspunkt er den enkleste situasjonen i adjuvant setting. På dette tidspunktet er hele svulsten tilgjengelig for analyse, og større deler av vev kan brukes i avatarmodellen. 5-fluorouracil eller capecitabin (et 5-FU prodrug) enten alene eller i kombinasjon med oksaliplatin er gjeldende standard adjuvansbehandling ved stadium III tykktarmskreft og stadium II tykktarmskreft med 2+ risikofaktorer. Andre typer kombinasjonsregimer inkludert f.eks. irinothecan har så langt ikke klart å vise nytte i adjuvanssituasjonen.

Det er fortsatt bare unntaksvis at neoadjuvant kjemoterapi gis, for så å forsøke å krympe en ikke-respektabel svulst før operasjon.

(Nils ska ev legge till refs enl Pers dokument) 10 Versjon 1.0, 2021-04-30 Ulike modeller har blitt utforsket for å evaluere tumorspesifikk respons på behandling, men de fleste er trege eller har vist blandede resultater[8]. I dag er musepasientavledet xenograft-modell (PDX) den mest brukte og validerte for å forutsi respons på terapi, men evaluering av onkologisk terapi tar måneder [9]. Derfor kan ikke muse-PDX-modellen brukes til klinisk beslutningstaking. Organoidkulturer som bruker pasientavledede kreftformer er et godt brukt in vitro-screeningsverktøy, med lovende resultater for forskjellige svulster [10]. Organoider opprettholder de genetiske egenskapene til det opprinnelige tumorvevet. Likevel er disse modellene trege når det gjelder å evaluere pasientens vev for behandlingsbeslutninger og mangler evnen til å evaluere metastatiske eller angiogene potensialer.

Nylig har sebrafiskembryoer blitt brukt som avatarer for kreft hos mennesker, først i hematogene kreftformer, men i det siste også i solide kreftformer som PDAC, brystkreft og tykktarmskreft [11-14].

Modellen har en rekke fordeler, den sterkeste er responsevaluering kun 3-5 dager etter at tumorvevet er implantert i embryoene. Embryoene er transparente slik at tumorvekst og spredning kan visualiseres i detalj og også kvantifiseres på en semi-automatisk måte [15]. Siden sebrafiskembryoenes eget immunsystem ikke reagerer før dag 8 [14], kommer immunresponsen mot svulsten fra pasientens egne immunceller, dette er også grunnen til at xenograft-engraftment fungerer i denne modellen. På den andre siden. Så langt er ikke biopsivev nok, omtrent en kubikkcentimeter svulstvev er nødvendig for å generere disse avatarene. Av denne grunn gir ikke nålebiopsier nok materiale, men reseksjonert tykktarmssvulstvev er nødvendig i de gjeldende protokollene.

I sebrafiskembryoer har kolorektale kreftceller vist seg å vokse og responsevaluering av forskjellige kjemoterapikombinasjoner har vært vellykket med meget god korrelasjon til responsen hos mennesker [14].

4.2 Tilgjengelig bevis Verdien av å implantere tumorceller i sebrafiskembryoer for å observere tumoratferd og for å teste effekten av forskjellige antitumormidler er hovedsakelig ukjent i kliniske omgivelser.

De tidligere studiene kom fra blodkreft, men mye senere fra solide svulster [11, 12].

Metoden har vist seg å indusere en svært høy suksessrate for implantasjon i pankreas adenokarsinom med responsevaluering av onkologisk behandling [13]. Dette har også blitt vist i små kohorter for CRC-cellelinjer og enkeltcellestudier [14]. Likevel er det så langt utført svært få studier i klinisk setting og enda færre hvor den onkologiske responsen på kjemoterapi har blitt sammenlignet mellom sebrafisk og pasient.

4.3 Behov for prospektiv utprøving For å få bevis fra virkeligheten for nytten av sebrafiskmodeller for å bestemme prognose og individualisere behandling er det nødvendig med prospektive forsøk på mennesker.

11