Проспективное когортное исследование неоадъювантной химиотерапии в сочетании с синтиллумабом в лечении резектабельного НМРЛ

Критерии включения:

1. Субъекты должны подписать форму письменного информированного согласия (ICF) и иметь возможность следовать посещениям и соответствующим процедурам, указанным в протоколе.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Цитологически или гистологически подтвержденный первичный НМРЛ (включая аденокарциному, плоскоклеточный рак, аденосквамозный рак)
4. Субъекты со стадией IIA (первичный очаг >4 см), IIIA или IIIB (только резектабельный N2) на основании 8-го издания классификации стадий рака легких TNM, выпущенной Международной ассоциацией по изучению рака легких и Американским объединенным комитетом по изучению рака легких. Классификация рака (AJCC8), резектабельный N2 относится только к немассивному (определяемому как небольшой диаметр менее 3 см), дискретному или единичному поражению N2.
5. Никакие чувствительные к EGFR мутации и перестройки ALK не должны тестироваться при неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого и не будут обязательными при плоскоклеточном раке.
6. Считается радикально резектабельным с лечебной целью.
7. Функция легких достигла стандарта плановой пневмонэктомии (ОФВ1 ≥ 50 % прогнозируемого значения, MVV ≥ 50 % прогнозируемого значения), при этом не было никаких хирургических противопоказаний.
8. Достаточное количество образцов тканей для обнаружения PD-L1 (количество срезов ≥ 6)
9. По крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее RECIST V1.1.
10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
11. Ранее не получали никакой системной противоопухолевой терапии или местной лучевой терапии по поводу НМРЛ.
12. Иметь адекватную функцию органов и костного мозга, а показатели лабораторного исследования в течение 14 дней до включения в набор должны соответствовать следующим требованиям (не допускается использование компонентов крови, факторов роста клеток, альбумина и других препаратов для внутривенного или подкожного введения для коррекции гематологических нарушений или нарушений функции печени и почек). в течение первых 14 дней с момента получения лабораторных исследований), а именно:
13. Гематологическая функция была достаточной, определялась как абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥ 100×109/л, гемоглобин ≥ 100 г/л;
14. Полная функция печени, определяемая как уровень общего билирубина ≤ 1,5 × ВГН, уровень АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН, альбумин (АЛБ) ≥ 35 г/л;
15. Функция почек была достаточной, креатинин сыворотки (Scr) ≤ 1,5 × ВГН, скорость клиренса креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта/Голта), а результаты рутинных анализов мочи показали, что белок в моче (UPRO) < 2 + или 24 -часовой белок мочи < 1 г;
16. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, а протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН в течение 7 дней до лечения;
17. У женщин детородного возраста тесты на беременность в моче или сыворотке были отрицательными в течение как минимум семи дней до первого введения исследуемого препарата. Если тест на беременность по моче положительный, требуется тест на беременность по крови;
18. Если существует риск зачатия, пациенткам мужского и женского пола необходимо использовать высокоэффективную контрацепцию (т. е. метод с годовой частотой неудач менее 1 %) и продолжать ее в течение как минимум 180 дней после прекращения исследования; Примечание. Если воздержание является нормальным образом жизни и предпочтительным методом контрацепции субъектов, воздержание может быть принято в качестве метода контрацепции.

Критерий исключения:

1. Патологическое исследование показало, что мелкоклеточная карцинома, нейроэндокринная карцинома, саркома, лимфоэпителиомоподобная карцинома, опухоль слюнной железы и мезенхимальные компоненты опухоли.
2. Опухолевая инвазия диафрагмы, средостения, сердца, перикарда, крупных кровеносных сосудов (таких как аорта), пищевода, тел позвонков
3. опухоль легочной борозды
4. Узелки на контралатеральном легком, при клиническом подозрении необходима биопсия
5. Субъекты с подтвержденными или подозреваемыми метастазами в головной мозг.
6. В настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовании или лечении другим исследуемым препаратом или исследуемым устройством в течение 4 недель до рандомизации.
7. Предыдущее использование препаратов анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-лиганда рецептора запрограммированной смерти 2 (PD-L2) или антицитотоксических препаратов антигена 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), или любых других препаратов, действующих на Т-лимфоциты. клеточная костимуляция или пути иммунных контрольных точек (такие как OX40, CD137 и т. д.) и адоптивная клеточная иммунотерапия
8. Получали препараты с иммуномодулирующим действием (в т.ч. тимозин, интерферон, интерлейкин) в течение первых 4 недель рандомизации.
9. Получили живую аттенуированную вакцину в течение первых 4 недель после рандомизации (или запланировали получение живой аттенуированной вакцины в течение периода исследования). Примечание. Допускается прием инактивированной вакцины против сезонного гриппа; однако живая аттенуированная вакцина против гриппа не допускается.
10. Необходимо длительное системное применение кортикостероидов, получал любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до рандомизации. Примечание: Назальный спрей, ингаляции или другие местные глюкокортикоиды или физиологические дозы системных глюкокортикоидов (преднизолон < 10 мг/день или равные дозы препаратов) или для предварительного лечения (например, для профилактики аллергии на контрастные вещества) разрешено использование
11. Неинфекционная пневмония в анамнезе, требующая терапии глюкокортикоидами, или текущее интерстициальное заболевание легких (≥ 2 степени) в течение предыдущего года рандомизации.
12. Активные аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона, требующие системного лечения (например, использования препаратов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), возникли в течение первых двух лет. рандомизации; дивертикулит; хилезная диарея; системная красная волчанка; синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулема с полиангиитом); болезнь Грейвса; ревматоидный артрит; рассеянный склероз; васкулит; клубочковый нефрит; антифосфолипидный синдром; воспаление гипофиза; увеит и т. д. Альтернативные методы лечения (такие как применение тироксина, инсулина или физиологических доз кортикостероидов при дисфункции надпочечников или гипофиза) не считаются системными методами лечения. Пациенты с положительными аутоиммунными антителами должны быть обследованы исследователями, чтобы подтвердить отсутствие аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения, прежде чем они могут быть включены в исследование.
13. Первичный иммунодефицит
14. Предыдущий или текущий миокардит
15. Не полностью выздоровел от токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством до рандомизации (> 1 степень или отсутствие восстановления до исходного уровня)
16. периферическая нейропатия ≥ 2 степени
17. Наследственная склонность к кровотечениям или дисфункция коагуляции, или тромбозы в анамнезе: наблюдались артериальные тромбозы, эмболии или ишемии, такие как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, тромбоэмболия легочной артерии. предыдущие 6 месяцев рандомизации. Иметь в анамнезе тромбоз глубоких вен или любую другую серьезную тромбоэмболию (имплантируемый порт венозного доступа или тромбоз катетерного происхождения, или тромбоз поверхностных вен не считается тромбоэмболией) в течение предыдущих 3 месяцев после рандомизации.
18. Субъекты с неплоскоклеточным НМРЛ, которые не могли или не хотели получать добавки фолиевой кислоты или витамина B12.
19. Любое нестабильное системное заболевание или сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего:

1) Активная инфекция (требующая применения противоинфекционных препаратов или системных противоинфекционных препаратов, использованных в течение предыдущей недели рандомизации); 2) застойная сердечная недостаточность [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация, NYHA ≥ степени II]; 3) тяжелая аритмия, заболевание печени, почек или нарушение обмена веществ, требующее лечения; 4) нелеченная ишемическая болезнь сердца; 5) в анамнезе имеется перфорация желудочно-кишечного тракта и / или свищ, кишечная непроходимость в анамнезе, обширная резекция кишечника или длительная хроническая диарея в течение предыдущих 6 месяцев.

20. Получили трансплантацию паренхиматозных органов или системы крови.

21.В анамнезе есть ВИЧ-инфекция (положительные антитела к ВИЧ1/2), активный сифилис.

22. Туберкулез, который является активным или требует медицинского вмешательства на этой стадии, включая, помимо прочего, туберкулез легких.

23. Активный гепатит B. Субъекты с гепатитом B, которые отвечали следующим критериям, соответствовали критериям включения: HBsAg (+) или HBcAb (+), вирусная нагрузка HBV < 2000 копий/мл или < 200 МЕ/мл или ниже предела обнаружения HBsAg. Субъекты с анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и вирусной нагрузкой HBV (-) не нуждаются в профилактическом лечении против HBV, но должны внимательно следить за реактивацией вируса.

24. Активный гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС и уровень РНК ВГС выше предела обнаружения).

25. Пациенты со злокачественными опухолями, отличными от подтвержденного НМРЛ, в течение первых 5 лет рандомизации, за исключением полностью леченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локального рака предстательной железы после радикальной операции, протоковой карциномы in situ после радикальной операции, и папиллярный рак щитовидной железы после радикальной операции

26. Синтилимаб и/или отдельные схемы химиотерапии (неплоскоклеточный НМРЛ: пеметрексед плюс цисплатин или карбоплатин; плоскоклеточный НМРЛ: альбумин паклитаксел плюс цисплатин или карбоплатин) активные ингредиенты и/или любые вспомогательные вещества вызывают аллергические реакции.

27. Беременные или кормящие женщины или женщины, готовящиеся к беременности или кормящие грудью в период исследования.

28. Субъекты страдают психическими заболеваниями или злоупотреблением наркотиками, которые могут повлиять на соблюдение требований теста, и имеют историю злоупотребления алкоголем.

29.Субъекты с историей болезни, заболеванием, лечением или лабораторными отклонениями, которые могут повлиять на результаты исследования, помешать субъекту участвовать в исследовании на протяжении всего исследования, или исследователи считают, что субъекты, участвующие в исследовании, не могут обеспечить наилучшие интересы. субъекта. Местные или системные заболевания, вызванные доброкачественными опухолями, или вторичные реакции на рак, могут привести к более высоким медицинским рискам и/или неопределенности в оценке выживаемости.