RE001 Инъекция Т-клеток для лечения солидных опухолей с мутацией KRAS G12V

Критерии включения:

1. Субъекты добровольно участвуют в исследовании и подписывают информированное согласие;
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет;
3. Распространенные злокачественные солидные опухоли с четким патологоанатомическим диагнозом;
4. Стандартные методы лечения оказались неэффективными, их нельзя переносить, или в них отсутствуют эффективные методы лечения;
5. Иметь хотя бы одно измеримое поражение;

6. В течение периода проверки исследования должны быть соблюдены следующие два показателя (ответственность несет спонсор):

   HLA-A* 11:01 положительный; Тестирование опухолевого гена несет в себе мутацию KRAS G12V;

7. Оценка ECOG 0–1 и ожидаемое время выживания более 6 месяцев;
8. Цветное УЗИ сердца показывает фракцию выброса левого желудочка ≥50%;

9. Результаты лабораторного исследования должны соответствовать следующим установленным показателям:

   Количество лейкоцитов ≥ 3,0×109/л;

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л (без поддержки G-CSF и GM-CSF, ввести по крайней мере за 14 дней до группы);
   2. Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,5×109/л;
   3. Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 75×109/л (без переливания крови в первые 14 дней);
   4. Гемоглобин ≧ 100 г/л (без переливания крови в первые 14 дней);
   5. Международный нормализованный коэффициент протромбинового времени МНО ≦ 1,5×верхний предел нормального времени, если не проводилась антикоагулянтная терапия;
   6. Парциальное протромбиновое время (АЧТВ) ≦ 1,5×верхний предел нормального времени, за исключением случаев приема антибиотиков для коагуляционной терапии;
   7. Креатинин сыворотки ≦ 1,5 мг/дл (или 132,6 мкмоль/л);
   8. Аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT) ≦ 2,5×ULN;
   9. Аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≦ 2,5×ULN;
   10. Общий билирубин (TBIL) ≦ 1,5×ULN;
   11. У пациентов с метастазами в печени уровни аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы должны быть ≦ 5×ULN.
10. Женщины детородного возраста, не прошедшие стерилизацию до наступления менопаузы, должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение не менее 12 месяцев от начала исследования до инфузии Т-клеток, а сывороточный тест на беременность будет отрицательным в течение 14 дней до первого лечения;
11. Мужчины, не прошедшие стерилизацию, должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с начала исследования и как минимум до 12 месяцев после инфузии Т-клеток;
12. В течение всего пробного периода вы можете регулярно посещать участвующие исследовательские учреждения для проведения соответствующего тестирования, оценки и управления.

Критерии исключения:

1. Те, кто перенес обширную операцию, традиционную химиотерапию, лучевую терапию большой площади, иммунотерапию или противоопухолевую биологическую терапию в течение 4 недель до включения в исследование;
2. Предыдущее использование препаратов, нацеленных на мутации KRAS G12V, включая предыдущее участие в клеточной терапии с аналогичными целями. Клеточные испытания и низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на мутации KRAS G12V, и т. д.;
3. Известно, что аллергические реакции возникают на любой ингредиент (например, диметилсульфоксид, циклофосфамид, флударабин) или сходные по структуре соединения, рассматриваемые в этом исследовании;
4. Неспособность восстановиться после побочных реакций, связанных с предыдущим хирургическим вмешательством или лечением, до <2 степени CTCAEV5.0;
5. Гипертония, которая остается неконтролируемой после комбинированного лечения двумя препаратами или клинически значимые (например, активные) Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, такие как нарушения мозгового кровообращения (в течение 6 месяцев до подписания формы информированного согласия), инфаркт миокарда (в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия) форма), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, отнесенная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией к классу II или выше, или тяжелая аритмия, которую невозможно контролировать с помощью лекарств или которая потенциально влияет на исследуемое лечение; электрокардиограмма показала явные отклонения или средний интервал QTc ≥ 450 мс в течение 3 последовательных раз (интервал не менее 5 минут);
6. Сочетается с другими тяжелыми органическими заболеваниями и психическими расстройствами;
7. К числу известных ВИЧ-положительных пациентов или пациентов с клинически активным гепатитом А, В или С, страдающих системными активными инфекциями, требующими лечения, включая, помимо прочего, активный туберкулез, относятся носители вируса;
8. Иметь в анамнезе воспалительные заболевания кишечника и аутоиммунные заболевания, которые, по мнению исследователя, не подходят для этого исследования (например, системная красная волчанка, васкулит и т. д.);
9. Те, кто планирует использовать следующие препараты в течение 4 недель до клеточной терапии и во время исследования: длительное системное применение стероидных гормонов, гидроксимочевины, иммуномодулирующих препаратов (таких как интерлейкин 2, альфа- или гамма-интерферон, GM-CSF, ингибиторы mTOR, циклоспорины). , тимозин и др.);

10. Люди с метастазами в мозг:

    1. Симптоматические метастазы в головной мозг следует исключить. Пациенты с симптоматическим метастазированием в головной мозг в анамнезе и стабильными симптомами после местного лечения были включены в группу, которая не нуждалась в противоэпилептических препаратах и ​​стероидах по крайней мере за 14 дней до клиренса лимфоцитов.
    2. В исследование могут быть включены субъекты с бессимптомными метастазами в головной мозг без связанного с опухолью отека мозга, его смещения, приема стероидов или противоэпилептических препаратов.
    3. Субъекты с менингитом или менингеальными метастазами должны быть исключены.

11. Люди со склонностью к кровотечениям или тромбоэмболии:

    1. Иметь клинически значимые симптомы кровотечения или явную склонность к кровотечениям в течение 2 недель до исследования;
    2. Имеют наследственную или приобретенную склонность к кровотечениям и тромбозам;
    3. Серьезная артериальная/венозная тромбоэмболия в течение последних 6 месяцев.
12. Страдающие от массивного перикардиального выпота или симптоматического торакального или брюшного выпота;
13. Получили живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до инфузии клеток или планируете получить этот тип вакцины во время исследования;
14. История аллогенной трансплантации органов, аллогенной трансплантации стволовых клеток и заместительной почечной терапии;
15. Неконтролируемый диабет, фиброз легких, интерстициальное заболевание легких, острое заболевание легких или печеночная недостаточность;
16. Известные злоупотребляющие алкоголем и/или наркотиками;
17. Беременные или кормящие женщины;
18. Иметь какие-либо сопутствующие заболевания или заболевания, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить поведение участников этого исследования;
19. Отсутствие дееспособности/ограниченной дееспособности;
20. Ранее получали какие-либо продукты генной или клеточной терапии.