Лорлатиниб в ROS1+ NSCLC с метастазированием на мозг

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ROS1+ NSCLC с метастазами головного мозга перед использованием лорлатиниба.
3. Положительная перестройка ROS1 подтверждена IHC Fish, PCR или секвенированием следующего поколения (NGS). Пациентам с другими мутациями генов, помимо ROS1, должны представить для обсуждения с экспертами исследования для определения права на участие.
4. Лечение наивное или одно предшествующее системное лечение химиотерапией на основе платины.
5. Визуализация (MR/CT) подтвердила необработанные метастазы в мозге до начала лорлатиниба;
6. Участники с бессимптомными метастазами в мозге или в настоящее время неравнозывают лечение кортикостероидами или на стабильную или уменьшающуюся дозу ≤10 мг QD преднизона или эквивалента.
7. Согласно RECIST 1.1, пациенты должны иметь по крайней мере одно, по крайней мере, одно измеримое внутричерепное поражение цели с длинной осью, которая больше или равна 5 мм на исходном уровне.
8. Восточная кооперативная онкологическая группировка (ECOG) оценка 0-1.
9. Ожидаемое время выживания субъекта должно составлять 12 недель или дольше.
10. Участники должны иметь нормальную первичную функцию органа и соответствовать следующим критериям во время скрининга:

（1) Нет переливания крови в течение последних 14 дней и адекватной гематопоэтической функции, определяемой следующим образом:

a) гемоглобин> 90 г/л (без использования эритропоэтина в течение последних 14 дней) B) абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 × 109/л (без использования факторов роста в течение последних 14 дней) C） тромбоциты (PLT） ≥100 × 109/L （2) Адекватная функция печени, определенную следующим образом:

1. Общий сывороточный билирубин ≤1,5 x Верхний предел нормального (ULN)
2. Аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤3,0 x ULN (≤5,0 x ULN в случае метастазов в печени) (3) Адекватная почечная функция, определенная следующим образом:

A) сывороточный креатинин (CR) ≤1,5 × ULN или оценочный клиренс креатинина (CCR) ≥45 мл/мин (4) адекватная функция коагуляции, определенная следующим образом:

A) международное нормализованное соотношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 × ULN; PT может находиться в пределах заранее определенного диапазона для антикоагулянта, если участник в настоящее время получает антикоагулянтную терапию, адекватную функцию поджелудочной железы, определяемая как общая амилаза в сыворотке 1,5 × ULN ； 11. Одеждающая функция поджелудочной железы, определяемая как сывороточная общая амилаза ≤1,5 × uln ； Для женщин с детородным потенциалом (определяемым как не являются постменопаузаль в течение по крайней мере 1 года или подвергаясь хирургической стерилизации или гистерэктомии), тест на беременность в сыворотке должна проводиться в течение семи дней до первого введения исследовательского препарата, и результат должен быть отрицательным. Все участники (независимо от пола) должны согласиться на использование противозачаточных мер в течение всего периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы расследовательного препарата.

12. Начальные участники должны понимать и добровольно подписывать письменную форму информированного согласия, продемонстрировать хорошее соблюдение, придерживаться плана проб и графика посещения и иметь возможность сотрудничать с наблюдением за нежелательными событиями и эффективностью лечения.

Критерии исключения:

1. Получили лечение исследуемым препаратом или известной аллергией на ингредиенты или наполнители исследуемого препарата.
2. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением наблюдательных (не вмешательных) клинических исследований или последующих стадий интервенционных исследований.
3. Метастазирование мозга в сочетании с лептоменингеальными метастазами.
4. Метастазирование головного мозга с кровотечением или наличие осложнений центральной нервной системы, требующих срочного локального вмешательства (например, хирургического вмешательства, лучевой терапии и т. Д.).
5. Наличие сжатия спинного мозга, если только боли симптомы и неврологическая функция не оставались стабильными или улучшенными за 2 недели до зачисления.
6. Получили открытую операцию (за исключением хирургии в целях биопсии) в течение ≤14 дней до зачисления.
7. Получил внутричерепную лучевую терапию перед регистрацией.
8. Лихорадка с температурой выше 38 ℃ в течение прошлой недели; или клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая, помимо прочего, ВИЧ-инфекцию, активную инфекцию ВГС, активный туберкулез, активное гепатит В (активный гепатит В определяется как положительный HBSAG, а количество копий HBV-ДНК превышает верхний предел нормального в лаборатории исследуемого центра); или инфекции, требующие госпитализации, сепсиса, тяжелой пневмонии и т. Д.
9. Значительные клинические аномалии в ритме, проводимости или морфологии при покоящейся ЭКГ, такие как интервал QT (QTC) ≥ 450 мс у мужчин или ≥ 470 мс у женщин, полная блокация левой пачки, 2 -я степень или более высокий блок сердца, клинически значимая желудочная аритмия или атриальная фибрилляция.
10. Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (NYHA Class III или IV), инфаркт миокарда, шунтирование коронарной/периферической артерии, цереброваскулярная авария, необработанная переходная ишемическая атака или симптоматическая эмболия легких, возникающая в настоящее время или в течение последних 3 месяцев.
11. Наличие факторов риска для продления интервала QT или повышенного риска аритмии, такой как гипокалиемия 2 степени (гипокалиемия 2 степени определяется как: калий в крови <нормальный нижний предел -3,0 ммоль/л, и с симптомами, требующим лечения), врожденный синдром длинного QT, семейный анамнез синдрома долгого QT.
12. Прошлое или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких; Наличие легочного интерстициального фиброза или активного туберкулеза.
13. Расстройства функции глотания, активного желудочно -кишечного заболевания или других заболеваний, значительно влияющих на поглощение, распределение, метаболизм и экскрецию исследуемого препарата. История крупной резекции желудка.
14. Наличие других приобретенных, врожденных заболеваний иммунодефицита или предыдущей трансплантации стволовых клеток твердого органа или гематопоэтических стволовых клеток.
15. Свидетельство тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (таких как тяжелые психические, неврологические заболевания, эпилепсия или деменция, нестабильная или некомпенсированная респираторная, сердечно -сосудистая, печеночная или почечная заболевания, неконтролируемая гипертония, то есть, то есть, все еще больше или равна гипертонии CTCAE 5.0 3 степени после лечения наркомании).
16. Диагностика или лечение других злокачественных опухолей в течение последних 5 лет (за исключением адекватного лечения базальных клеточных или плоскоклеточных рака кожи, карцинома мочевого пузыря in situ, карцинома шейки матки in situ, рак протоков in situ, локализованный рак простаты).
17. Использование любых известных препаратов, пробуящих QT в течение 2 недель до первой дозы.
18. Использование или потребление известных мощных ингибиторов CYP3A4 в лекарствах или пище в течение последних 2 недель; использование известных мощных индукторов CYP3A4 в течение последних 2 недель; Использование лекарств, которые действуют как субстраты CYP3A4 (с узким терапевтическим индексом) в течение последних 2 недель.
19. Тяжелые острые или хронические психические заболевания, в том числе недавние (в течение прошлого года) или активные суицидальные идеи или поведение.
20. Для беременных или кормящих женщин или участников мужчин или женщин с репродуктивным потенциалом отказ принять эффективные меры контрацепции в течение периода лечения и в течение 90 дней после последнего использования исследовательского препарата.
21. Исследователь считает, что участник может быть не в состоянии завершить исследование или соблюдать требования исследования.
22. Исследователь считает, что существуют другие потенциальные риски, делающие участника непригодным для этого исследования.