IPG7236 в комбинации с торипалимабом у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие должно быть получено до выполнения любой процедуры исследования.
2. Мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше.
3. Гистологически или цитологически подтверждённые распространённые или рецидивирующие злокачественные солидные опухоли, которые являются метастатическими или нерезектабельными. (Участники должны предоставить срезы опухолевой ткани, полученные в течение последних 5 лет, для тестирования экспрессии CCR8. Для участников без парафиновых блоков ткани может быть выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия. Участники, которые не могут предоставить срезы опухолевой ткани или пройти биопсию, имеют право на включение только в фазе наращивания дозы. В фазе расширения дозы должна быть известна позитивность по CCR8 или должны быть предоставлены срезы опухолевой ткани с подтверждённой экспрессией CCR8.)
4. Участники должны иметь неудачу или непереносимость стандартной противоопухолевой терапии, либо отсутствие стандартной схемы лечения, либо, по мнению исследователя, в настоящее время не подходить для стандартной терапии.
5. Согласно критериям RECIST 1.1, имеется по крайней мере одно измеримое поражение.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
7. Участники должны быть способны проглатывать пероральный исследуемый препарат.
8. Оценка общего состояния по шкале ECOG составляет 0 или 1.

9. Достаточная гематологическая и органная функция со следующими значениями лабораторных тестов:

   1. Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10⁹/л; количество тромбоцитов ≥ 75×10⁹/л; Гемоглобин ≥ 9 г/дл; лимфоциты ≥ 0,8×10⁹/л;
   2. Почечная: Клиренс креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта ≥ 50 мл/мин или сывороточный креатинин ≤ 1,5× верхней границы нормы (ВГН);
   3. Печёночная: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3×ВГН, или ≤ 5×ВГН для участников с метастазами в печень; общий билирубин ≤ 1,5×ВГН, или ≤ 3×ВГН для участников с синдромом Жильбера или генетически эквивалентными состояниями;
   4. Коагуляция: Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5× верхней границы нормы (ВГН).
10. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать все запланированные визиты, лечение, лабораторные тесты и другие требования исследования.
11. Мужчины и женщины репродуктивного потенциала, ведущие гетеросексуальную половую жизнь, должны согласиться использовать надёжные методы контрацепции (гормональные, барьерные или воздержание и т.д.) в течение по крайней мере 4 месяцев в период исследования и после последнего введения исследуемого препарата (см. Приложение 13.1 протокола).

Критерии исключения:

1. Первичные злокачественные опухоли центральной нервной системы или злокачественные опухоли, связанные с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
2. Предыдущее использование терапии, направленной на CCR8.

3. Получение следующего лечения в указанные сроки:

   1. Планируемая крупная операция в течение 4 недель до введения первой дозы (исключая малые процедуры, такие как установка сосудистого доступа, стентирование желудочно-кишечного/желчного тракта или биопсия);
   2. Иммунотерапия или биологическая терапия, проведённая в течение 28 дней до первоначального введения;
   3. Химиотерапия < 21 дня до первой дозы, или митомицин или нитрозомочевины < 42 дней до, или пероральные фторпиримидины < 14 дней до;
   4. Таргетная терапия малыми молекулами или традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями, проведённая в течение 14 дней до первоначальной дозы;
   5. Гормональная терапия или другие адъювантные терапии не разрешены, если начаты в течение 14 дней до первой дозы. Исключения: антиэстрогенная терапия, бисфосфонаты, моноклональные антитела к RANKL, аналоги соматостатина и лейпрорелин разрешены, если начаты ≥ 14 дней до первой дозы.
   6. Лучевая терапия, проведённая в течение 28 дней до первой дозы, или паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней до. Исключение: Паллиативная лучевая терапия (например, для анальгезии) может быть выполнена в период введения исследуемого препарата, при условии, что она не разрешена в период наблюдения за ДЛТ, любые ранее вызванные нежелательные явления от лучевой терапии разрешились до степени <2, и лучевая терапия не была направлена на целевое поражение.
   7. Другие исследуемые или лечебные мероприятия, проведённые в течение 28 дней до первой дозы;
   8. Любая предыдущая трансплантация аллогенной ткани/твёрдого органа, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток;
4. Токсичность, связанная с предыдущим лечением, ещё не разрешилась до уровня ≤ 1 по Общим критериям терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) v6.0 Национального института рака (NCI) или до уровней, указанных в критериях включения/исключения (за исключением рисков для безопасности, которые исследователь считает незначительными, таких как алопеция, периферическая нейропатия 2 степени, гипотиреоз или гипертиреоз, или другие эндокринные нарушения, хорошо контролируемые заместительной гормональной терапией).
5. Сочетание с другими активными злокачественными новообразованиями (исключая базальноклеточный рак кожи, карциному in situ шейки матки или поверхностный рак мочевого пузыря без признаков заболевания после потенциально излечивающего лечения; Для других пациентов с предыдущими злокачественными опухолями, которые прожили без заболевания более 3 лет, они также (приемлемы).
6. Иммуноопосредованные нежелательные явления (irAE) степени ≥ 3 или приведшие к прекращению лечения во время предыдущей иммунотерапии, или иммуноопосредованный миокардит степени ≥ 2, или прекращение лечения из-за аллергических или инфузионных реакций.
7. Диагностированный первичный или приобретённый иммунодефицит, или получение системных глюкокортикоидов или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы. Исключения: внутриглазные, интраназальные, внутрисуставные, ингаляционные или системные глюкокортикоиды (доза преднизона ≤ 10 мг/сут или эквивалент, или дозы, используемые для заместительной терапии надпочечников), а также однократная доза иммуносупрессивного препарата для профилактики аллергии на контрастное вещество (при отсутствии активного аутоиммунного заболевания).
8. Анамнез аутоиммунного заболевания, требующего системной терапии, или активные аутоиммунные заболевания (т.е. требующие глюкокортикоидов или иммуносупрессивных средств для контроля заболевания) в течение 2 лет до начала исследования, имеют право на участие при условии, что они не требуют иммуносупрессивной терапии для состояний, таких как сахарный диабет 1 типа, витилиго, псориаз, гипотиреоз или гипертиреоз.
9. Известные тяжёлые или опасные для жизни аллергические реакции на гуманизированные моноклональные антитела (мАТ) или препараты внутривенного иммуноглобулина (Ig); известная гиперчувствительность к любому исследуемому препарату, его аналогам или вспомогательным веществам.
10. Нелеченные метастазы в головной мозг, менингеальные метастазы или компрессия спинного мозга, не подвергшиеся окончательному лечению хирургическим путём или лучевой терапией. (Пациенты с метастазами в головной мозг, которые стабилизировались без симптомов после предыдущего лечения и не получали высокодозную стероидную терапию, имеют право на включение.)
11. Неконтролируемые или требующие внутривенной противомикробной терапии активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции.

12. Активный вирус гепатита B (HBV) и/или вирус гепатита C (HCV) и/или ВИЧ:

    1. Участники должны быть отрицательными по поверхностному антигену гепатита B (HBsAg).
    2. Для участников с положительными антителами к HCV количественное определение РНК HCV должно быть ниже предела обнаружения исследовательского центра.
    3. Тест на ВИЧ должен быть отрицательным при скрининге;
13. Введение живых или живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы (инактивированные вакцины, вирусные векторные вакцины и мРНК-вакцины разрешены; сезонные вакцины должны быть завершены до первой дозы).
14. Положительный тест на беременность в сыворотке в течение 3 дней до первой дозы.
15. Кормящие женщины-участницы.
16. Пневмонит, интерстициальное заболевание лёгких или тяжёлая радиационная пневмония (исключая локализованную радиационную пневмонию), требующие терапии глюкокортикоидами.
17. Пациенты с клинически неконтролируемым асцитом или плевральным выпотом считаются исследователем непригодными для включения.
18. Симптоматическое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание; несчастный случай/инсульт или инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (III класс NYHA или выше) или тяжёлые аритмии, неконтролируемые фармакотерапией в течение 6 месяцев до включения; средний интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений по формуле Фридеричи (QTcF) ≥ 470 мс.
19. Любое медицинское или социальное состояние, которое может подвергнуть участников повышенным рискам, повлиять на соблюдение режима или затруднить интерпретацию данных безопасности или других клинических исследований.