Безопасность и эффективность CT0494BCP у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка/гастроэзофагеального перехода

Критерии включения:

Добровольное согласие на участие в клиническом исследовании; полное понимание и информированность об исследовании и подписание формы информированного согласия; готовность и возможность соблюдения всех процедур исследования; возраст от 18 до 70 лет (включительно), мужчины или женщины; пациенты с патологически подтвержденной распространенной аденокарциномой желудка/пищеводно-желудочного перехода; неэффективность как минимум двух линий терапии (если первая линия терапии включала три препарата, включая таксаны [или антрациклины], платину и фторпиримидины, пациенты также могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя); образец опухолевой ткани пациента положителен по CLDN18.2 при иммуногистохимическом окрашивании (интенсивность экспрессии ≥ 2+ и % положительных опухолевых клеток ≥ 40%); предполагаемая выживаемость > 12 недель; наличие измеримых опухолевых поражений согласно критериям RECIST v1.1; статус по шкале ECOG 0–1;

Если не указано иное, пациенты должны соответствовать следующим критериям перед лимфодренажем (результаты локальных лабораторных исследований, не соответствующие следующим критериям, допускают повторное обследование в течение одной недели; если они все еще не соответствуют критериям, лимфодренаж не может быть проведен):

Общий анализ крови: нейтрофилы (NE) ≥ 1,5 × 10⁹/л, лимфоциты (LY) ≥ 0,5 × 10⁹/л, тромбоциты (PLT) ≥ 75 × 10⁹/л, гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл (без переливания крови, переливания тромбоцитов, факторов роста клеток [за исключением рекомбинантного эритропоэтина] и другой поддерживающей терапии в течение 14 дней до исследования); биохимический анализ крови: клиренс эндогенного креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхней границы нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, общий билирубин ≤ 2 × ВГН; липаза и амилаза сыворотки ≤ 2 × ВГН; щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН; АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН при наличии костных или печеночных метастазов; протромбиновое время (ПВ) удлинено ≤ 4 с.
10.
Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке при скрининге и быть готовы использовать высокоэффективный и надежный метод контрацепции в течение 1 года после последней дозы исследуемого лечения.
Доступные методы: двусторонняя перевязка маточных труб/двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя окклюзия маточных труб; или одобренные пероральные, инъекционные или имплантируемые гормональные методы контрацепции; или барьерная контрацепция: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/влагалищный колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием; мужчины, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, не прошедшие вазэктомию, должны согласиться использовать барьерный метод контрацепции, например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, или использовать метод контрацепции для партнерши (см. Критерий включения № 10).
Все мужчины должны полностью воздерживаться от донорства спермы в течение 1 года после последней дозы исследуемого лечения.

Критерии исключения:

1. Беременные или кормящие женщины;
2. Серология на ВИЧ, бледную трепонему, ВГС положительна (положительные антитела к ВГС, но отрицательная РНК ВГС могут быть включены), ДНК вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) (плазма или цельная кровь) положительна, ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) положительна;
3. Любая неконтролируемая активная инфекция, включая, но не ограничиваясь активным туберкулезом, инфекцией ВГВ (включая положительный HBsAg или положительный HBcAb с ДНК ВГВ выше нижнего предела лабораторного теста в нашем центре), и другие бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие медикаментозного лечения.
   Пациенты, использующие препараты для профилактики инфекций и могущие продолжить исследование по мнению исследователя;
4. Известный HER2-положительный статус (определяется как IHC3+ или IHC2+ с амплификацией по FISH);
5. Клинически значимое нарушение функции щитовидной железы по мнению исследователя (определение гормонов щитовидной железы в сыворотке включает как минимум FT3, FT4 и тиреотропный гормон ТТГ), но пациенты с гипотиреозом, заболевание которых стабильно контролируется по оценке исследователя, могут быть включены в исследование;
6. Токсические реакции, вызванные предыдущим лечением, не восстановились до уровня ≤ 1 степени по CTCAE v6.0, за исключением алопеции и других переносимых событий по мнению исследователя или лабораторных отклонений, разрешенных в данном исследовании;
7. Получение противоопухолевого лечения по поводу исследуемого заболевания в течение 2 недель до КЛЛ, включая, но не ограничиваясь хирургией, системной химиотерапией (или в течение 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче), лучевой терапией, интервенцией и т.д., или получение терапии анти-PD-(L)1 моноклональными антителами или таргетной терапии CLDN18.2 или других немаркированных исследуемых препаратов в течение 4 недель до КЛЛ (или в течение 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче);
8. Применение глюкокортикоидов в течение 7 дней до КЛЛ.
   Недавнее или текущее использование ингаляционных или местных дермальных глюкокортикоидов и заместительные дозы глюкокортикоидов не исключаются;
9. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до КЛЛ или запланированная во время исследования;
10. Пациенты с известным активным аутоиммунным заболеванием, включая, но не ограничиваясь псориазом или ревматоидным артритом, или другими состояниями, требующими хронической иммуносупрессивной терапии;
11. Предыдущие аллергические реакции на иммунотерапию, тоцилизумаб, циклофосфамид, флударабин или наб-паклитаксел и другие связанные препараты, аллергия на компоненты CT0494BCP, такие как альбумин, ДМСО или другие тяжелые аллергии;
12. Предыдущее получение любой генетически модифицированной клеточной терапии (включая CAR-T, TCR-T клетки и т.д.);
13. Наличие известных или подозреваемых метастазов в центральной нервной системе;
14. Центральный или обширный метастаз в легких, или обширный метастаз в печени, или обширный метастаз в костях;
15. Наибольший диаметр единичного целевого поражения > 4 см до КЛЛ (для лимфатических узлов – короткая ось);
16. Пациенты с высоким риском кровотечения или перфорации, например, глубокой и большой язвой в первичном очаге, или анастомотическим рецидивом с полным прорастанием опухоли, или инвазией опухолевого поражения в крупные сосуды, по данным КТ/МРТ или в сочетании с гастроскопией;
17. Пациенты с текущей нестабильной или активной язвой, активным желудочно-кишечным кровотечением или анамнезом значительного желудочно-кишечного кровотечения в течение 3 месяцев;
18. Пациенты, требующие антикоагулянтной терапии, такой как варфарин или гепарин;
19. Пациенты, получающие или ожидающие необходимости получения длительной антиагрегантной терапии во время исследования;
20. Асцит/плевральный выпот с клиническими симптомами или требующий специального лечения, такого как повторные дренирования, внутрибрюшинное/внутриплевральное введение препаратов и т.д. (пациенты с небольшим количеством асцита/плеврального выпота, выявляемого при визуализации или контролируемого по оценке исследователя, могут быть рассмотрены для включения);
21. Пациенты с анамнезом трансплантации органов или ожидающие трансплантации органов;
22. Пациенты, перенесшие крупную операцию или значительную травму в течение 4 недель до КЛЛ, или ожидающие необходимости крупной операции во время исследования;
23. Другие состояния, не подходящие для участия в данном исследовании по оценке исследователя до КЛЛ, включая, но не ограничиваясь: плохо контролируемый диабет с тяжелыми осложнениями, плохо контролируемая гипертензия (артериальное давление > 160 мм рт. ст./100 мм рт. ст.), гипертензия, требующая вазопрессорных препаратов, или симптоматическая гипотензия, сердечная недостаточность (включая фракцию выброса левого желудочка [ФВЛЖ] < 50%), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, аритмия или нестабильная стенокардия, плохо контролируемая медикаментозно, тромбоэмболия легочной артерии, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальная болезнь легких, клинически значимое нарушение функции легких, желудочно-кишечная непроходимость или перфорация в течение последних 3 месяцев, тяжелое воспалительное состояние (например, повышенные нейтрофилы и/или С-реактивный белок); рекомендуется медицинское обсуждение со спонсором при необходимости;
24. Неспособность или нежелание пациента соблюдать требования протокола по оценке исследователя;
25. Насыщение крови кислородом ≤ 95% (принимается метод пульсоксиметрии, без кислородной поддержки);
26. У пациента есть признаки заболевания центральной нервной системы или клинически значимые отклонения при неврологическом обследовании или психические расстройства;
27. Пациенты с другими неизлечимыми злокачественными опухолями в течение последних 3 лет или одновременно, за исключением карциномы in situ шейки матки, базальноклеточного рака кожи и других опухолей очень низкой степени злокачественности.