Mekanismer för individuella skillnader i hypertoni i obstruktiv sömn (PISA-BP)

Vi försöker bedöma de kliniska bestämningsfaktorerna och de molekylära/genetiska mekanismerna bakom kända individuella skillnader i BP-svar på obstruktiv sömnapné (OSA). Detta kommer att resultera i ett mer personligt tillvägagångssätt för BP-hantering av OSA-patienter. Hypertoni är en vanlig konsekvens av OSA. Djurstudier med cyklisk intermittent hypoxi indikerar att oxidativ stress sannolikt är den viktigaste mekanismen, men kardiovaskulär respons på upphetsningar kan också spela en roll. Men inte alla individer med OSA har hypertoni. Dessutom visar nyare metaanalyser av behandlingsstudier av OSA stora individuella skillnader i BP-svar. Den största minskningen av BP med positivt luftvägstryck (PAP)-terapi för OSA är hos patienter med resistent hypertoni som tar tre eller fler BP-mediciner. Detta projekt är fokuserat på att fastställa grunden för dessa individuella skillnader i BP-svar på OSA- och PAP-behandling. För mål 1 kommer vi att sätta ihop fyra grupper av OSA-personer med: 1) ingen hypertoni; 2) kontrollerad hypertoni på mediciner och/eller livsstilsförändringar; 3) okontrollerad hypertension trots en eller två antihypertensiva mediciner; och 4) resistent hypertoni. Vi kommer att bedöma minskningar av BP med PAP-terapi med genomsnittlig nattlig (sömn) arteriell BP som den primära slutpunkten. Förutsägelsen är att grupp 4 kommer att visa det största fallet i BP, även efter kontroll för relevanta kovariater, grupp 3 det näst största fallet, medan grupp 1 och 2 kommer att visa minimala BP-förändringar. Både intention-to-treat-analyser och per protokoll-analyser, det vill säga att endast analysera de försökspersoner som hade PAP-adherens på ≥ 4 timmar/dag och är följsamma till medicinering, kommer att utföras. Alla försökspersoner kommer att få följande mätningar före och efter 4 månaders behandling: urinisoprostaner och plasmanivåer av noradrenalin, reninaktivitet, aldosteron, oxiderat LDL, endotelin-1 och inflammatoriska biomarkörer. I mål 2 antar vi att de individer med högre blodtryck vid baslinjen och störst blodtryckssvar på PAP-behandling kommer att ha högre nivåer av urinisoprostaner och plasmanoradrenalin vid baslinjen och större fall med behandlingen. Djurstudier visar att nyckelenzymet som förmedlar oxidativ stress i OSA är nikotinamidadenindinukleotidfosfatoxidas (NADPH)oxidas (NOX), i synnerhet NOX2. Således kommer NADPH-oxidasaktivitet också att bedömas. Individer med de största fallen i BP på PAP-terapi antas ha den högsta aktiviteten av detta enzym vid baslinjen. Det finns kända genetiska varianter av detta enzym som påverkar dess struktur/aktivitet. Således kan individuella skillnader vara resultatet av genetiska varianter. För att ta itu med detta kommer vi att använda djupgående sekvensering och utvärdera varianter i 7 nyckelgener som reglerar NOX2-struktur/aktivitet. Identifierade genvarianter kommer att vara relaterade till BP-svar och till NADPH-oxidasaktivitet. I mål 3 kommer upphetsningars roll i BP-svaret på OSA att bedömas med hjälp av en ny mätning av hjärtfrekvensrespons på upphetsning. Vi antar att hjärtfrekvensresponsen på upphetsning kommer att vara relaterad till BP och molekylära utfall av mål 1 och 2. Slutligen, med tanke på det komplexa sambandet mellan OSA och BP, kommer mål 4 att använda strukturell ekvationsmodellering för att bedöma den relativa effekten av de olika biologiska vägar.