Mekanismer for individuelle forskjeller i hypertensjon i obstruktiv søvn (PISA-BP)

Vi søker å vurdere de kliniske determinantene og molekylære/genetiske mekanismer som ligger til grunn for kjente individuelle forskjeller i BP-respons på obstruktiv søvnapné (OSA). Dette vil resultere i en mer personlig tilnærming til BP-behandling av OSA-pasienter. Hypertensjon er en vanlig konsekvens av OSA. Dyrestudier med syklisk intermitterende hypoksi indikerer at oksidativt stress sannsynligvis er hovedmekanismen, men kardiovaskulær respons på opphisselse kan også spille en rolle. Imidlertid har ikke alle personer med OSA hypertensjon. Dessuten viser nyere metaanalyser av behandlingsforsøk av OSA store individuelle forskjeller i BP-respons. Det største fallet i BP med positivt luftveistrykk (PAP) behandling for OSA er hos pasienter med resistent hypertensjon som tar tre eller flere BP-medisiner. Dette prosjektet er fokusert på å bestemme grunnlaget for disse individuelle forskjellene i BP-respons på OSA- og PAP-behandling. For mål 1 vil vi sette sammen fire grupper av OSA-personer med: 1) ingen hypertensjon; 2) kontrollert hypertensjon på medisiner og/eller livsstilsendringer; 3) ukontrollert hypertensjon til tross for en eller to antihypertensive medisiner; og 4) resistent hypertensjon. Vi vil vurdere reduksjoner i BP med PAP-terapi med gjennomsnittlig nattlig (søvn) arteriell BP som det primære endepunktet. Prediksjonen er at gruppe 4 vil vise det største fallet i BP, selv etter kontroll for relevante kovariater, gruppe 3 det nest største fallet, mens gruppe 1 og 2 vil vise minimale BP-endringer. Både intensjonsanalyser og analyser etter protokoll, det vil si å analysere bare de forsøkspersonene som hadde PAP-adherens på ≥ 4 timer/dag og følger medisiner, vil bli utført. Alle forsøkspersoner vil få følgende målt før og etter 4 måneders behandling: urinisoprostaner og plasmanivåer av noradrenalin, reninaktivitet, aldosteron, oksidert LDL, endotelin-1 og inflammatoriske biomarkører. I mål 2 antar vi at de individene med høyere BP ved baseline og størst BP-respons på PAP-terapi vil ha høyere nivåer av urinisoprostaner og plasmanoradrenalin ved baseline og større fall med terapi. Dyrestudier viser at nøkkelenzymet som medierer oksidativt stress i OSA er nikotinamid adenindinukleotid fosfatoksidase (NADPH) oksidase (NOX), spesielt NOX2. Dermed vil NADPH-oksidaseaktivitet også bli vurdert. Personer med det største fallet i BP på PAP-behandling antas å ha den høyeste aktiviteten til dette enzymet ved baseline. Det er kjente genetiske varianter av dette enzymet som påvirker dets struktur/aktivitet. Dermed kan individuelle forskjeller være et resultat av genetiske varianter. For å løse dette, vil vi bruke dyptgående sekvensering og evaluere varianter i 7 nøkkelgener som regulerer NOX2-struktur/aktivitet. Identifiserte genvarianter vil være relatert til BP-responser og til NADPH-oksidaseaktivitet. I mål 3 vil opphisselsens rolle i BP-responsen på OSA bli vurdert ved å bruke en ny måling av hjertefrekvensrespons på opphisselse. Vi antar at hjertefrekvensresponsen på opphisselse vil være relatert til BP og molekylære utfall av mål 1 og 2. Til slutt, gitt det komplekse forholdet mellom OSA og BP, vil mål 4 bruke strukturell ligningsmodellering for å vurdere den relative virkningen av de forskjellige biologiske veier.