Meccanismi per le differenze individuali nell'ipertensione nel sonno ostruttivo (PISA-BP)

Cerchiamo di valutare i determinanti clinici ei meccanismi molecolari/genetici alla base delle differenze individuali note nella risposta della pressione arteriosa all'apnea ostruttiva del sonno (OSA). Ciò si tradurrà in un approccio più personalizzato alla gestione della PA dei pazienti con OSA. L'ipertensione è una conseguenza comune dell'OSA. Gli studi sugli animali con ipossia intermittente ciclica indicano che lo stress ossidativo è probabilmente il meccanismo principale, ma anche la risposta cardiovascolare ai risvegli può svolgere un ruolo. Tuttavia, non tutti gli individui con OSAS hanno ipertensione. Inoltre, recenti meta-analisi di studi terapeutici per l'OSA mostrano importanti differenze individuali nella risposta pressoria. Il più grande calo della pressione arteriosa con la terapia a pressione positiva delle vie aeree (PAP) per OSA è nei pazienti con ipertensione resistente che assumono tre o più farmaci per la pressione arteriosa. Questo progetto si concentra sulla determinazione della base di queste differenze individuali nella risposta della PA al trattamento OSA e PAP. Per l'Obiettivo 1, riuniremo quattro gruppi di soggetti OSA con: 1) assenza di ipertensione; 2) ipertensione controllata con farmaci e/o modificazioni dello stile di vita; 3) ipertensione incontrollata nonostante uno o due farmaci antipertensivi; e 4) ipertensione resistente. Valuteremo le riduzioni della pressione arteriosa con la terapia PAP con la pressione arteriosa notturna (sonno) media come endpoint primario. La previsione è che il gruppo 4 mostrerà il più grande calo della pressione arteriosa, anche dopo aver controllato le covariate rilevanti, il gruppo 3 il successivo calo più grande, mentre i gruppi 1 e 2 mostreranno variazioni minime della pressione arteriosa. Saranno condotte sia analisi intent to treat che analisi per protocollo, ovvero analizzando solo quei soggetti che hanno avuto un'aderenza PAP di ≥ 4 ore/giorno e sono aderenti al farmaco. Tutti i soggetti avranno quanto segue misurato prima e dopo 4 mesi di terapia: isoprostani urinari e livelli plasmatici di norepinefrina, attività della renina, aldosterone, LDL ossidato, endotelina-1 e biomarcatori infiammatori. Nell'obiettivo 2, ipotizziamo che quegli individui con valori pressori più elevati al basale e la massima risposta pressoria alla terapia PAP avranno livelli più elevati di isoprostani urinari e norepinefrina plasmatica al basale e maggiori cadute con la terapia. Studi sugli animali mostrano che l'enzima chiave che media lo stress ossidativo nell'OSA è la nicotinammide adenina dinucleotide fosfato-ossidasi (NADPH) ossidasi (NOX), in particolare NOX2. Pertanto, sarà valutata anche l'attività della NADPH ossidasi. Si ipotizza che gli individui con le maggiori cadute della pressione arteriosa durante la terapia PAP abbiano la più alta attività di questo enzima al basale. Esistono varianti genetiche note di questo enzima che ne influenzano la struttura/attività. Pertanto, le differenze individuali potrebbero essere il risultato di varianti genetiche. Per risolvere questo problema, utilizzeremo un sequenziamento approfondito e valuteremo le varianti in 7 geni chiave che regolano la struttura/attività di NOX2. Le varianti geniche identificate saranno correlate alle risposte BP e all'attività della NADPH ossidasi. Nell'Obiettivo 3, il ruolo dell'arousal nella risposta della PA all'OSA sarà valutato utilizzando una nuova misurazione della risposta della frequenza cardiaca all'arousal. Ipotizziamo che la risposta della frequenza cardiaca all'eccitazione sarà correlata alla PA e agli esiti molecolari degli Obiettivi 1 e 2. Infine, data la complessa relazione tra OSA e PA, l'Obiettivo 4 utilizzerà la modellazione di equazioni strutturali per valutare l'impatto relativo dei vari vie biologiche.