Fysiologisk studie av den mänskliga CYP3A-aktiviteten (PiSA) (PiSA)

Fördelning av ett läkemedel beror på absorption, distribution, metabolism och eliminering (ADME). Att kvantifiera ADME-kapaciteten hos en patient kan hjälpa till att individualisera målexponeringen genom att välja motsvarande dos som krävs för denna individ. Den stora grupp läkemedel som elimineras av medlemmar i CYP3A-isozymets underfamilj står för cirka 50 % av alla marknadsförda läkemedel. Samtidig medicinering kan modulera CYP3A-aktivitet 400 gånger antingen genom att inducera isozymexpression eller hämma uttryckt enzym. På grund av variationen i CYP3A-aktiviteten varierar doskraven för CYP3A-substrat avsevärt mellan enskilda patienter och kan till och med snabbt variera inom en patient. Det finns ett kliniskt intresse av att använda CYP3A-aktivitet som en biomarkör för att förutsäga optimal CYP3A-läkemedelsdosering, förbättra terapeutisk effekt och minimera negativa läkemedelseffekter.

Bestämning av CYP3A-aktivitet görs vanligtvis med orala midazolamdoser på 2-7,5 mg (fenotypning). Eftersom terapeutiska doser har farmakologiska effekter och kan orsaka sedering, särskilt om CYP3A hämmas, utvecklades en mikrodoseringsmetod för CYP-fenotypning för att undvika all farmakologisk aktivitet. Oral midazolams farmakokinetik är linjär över ett 30 000-faldigt område och doser på 300 ng kan på ett tillförlitligt sätt förutsäga läkemedelsinteraktioner med starka CYP3A-hämmare som ketokonazol.

Det primära syftet med denna studie är att bestämma CYP3A-aktivitet med hjälp av mikrodoserad midazolam som levereras från en oral sönderfallande formulering i jämförelse med en oral midazolamlösning. Den orala sönderfallande formuleringen är en innovativ ansökningsform som skulle underlätta administrering av fenotypningssonden i speciella patientpopulationer.