Molecular Genetic Epidemiology of Endocardial Cushion Defects - SCOR in Pediatric Cardiovascular Disease

BAKGRUND:

1987, när den tredje förnyelsen av förnyelsen av Ischemic Heart Disease Specialized Centers of Research övervägdes, rekommenderade Cardiology Advisory Committee att omfattningen av SCORs skulle breddas till att omfatta perifer vaskulär sjukdom, medfödd hjärtsjukdom och hjärtsvikt. National Heart, Lung, and Blood Advisory Council instämde i denna rekommendation och begäran om ansökningar till ett specialiserat forskningscentrum för kranskärlssjukdom, hjärtsvikt och medfödd hjärtsjukdom utfärdades i juli 1987. Studien förnyades 1999 som P50HL62178.

DESIGNBERÄTTELSE:

Med början 1990 undersöktes den molekylärgenetiska epidemiologin av endokardial kuddedefekter i fyra grupper av individer i detta delprojekt inom en SCOR i Pediatric Cardiovascular Disease. Försökspersonerna inkluderade de med Downs syndrom och endokardial kuddedefekter, de med icke-syndromiska endokardiska kudddefekter, de med Downs syndrom och ingen medfödd hjärtsjukdom och de med normala hjärtan. Undersökningar utfördes hos släktingar till dessa försökspersoner för att fastställa om de hade endokardial kuddedefekter och andra kromosom 21-relaterade störningar, såsom Downs syndrom och Alzheimers sjukdom. Detta åstadkoms genom att erhålla familjestamtavlor och undersöka släktingar i 1:a, 2:a och 3:e graden med användning av elektrokardiografiska och ekokardiografiska tekniker. Venöst blod erhölls från probanden och släktingarna för associationsstudier med DNA-sonder som var kända för att relatera till kromosom 21 och till gener lokaliserade på andra kromosomer som kan påverka hjärtembryogenesen. Segregationsanalys fokuserade på familjer till försökspersonerna med icke-syndromiska endokardiska kudddefekter för att avgöra om det fanns bevis för en större gendefekt som resulterade i missbildningar av den atrioventrikulära kanalen. Om och när sådana bevis hittades, utfördes kopplingsstudier i ett försök att fastställa platsen för den stora genen i genomet.

När SCOR förnyades 1995 var målen att identifiera polymorfismer i kandidatgener och att använda polymorfismerna för genetiska associationsstudier hos patienter. Patienterna inkluderade de med Downs syndrom och atrioventrikulära kanaldefekter, icke-Down-patienter med atrioventrikulära kanaldefekter, Downs syndrom-patienter utan funktionell hjärtsjukdom, normala försökspersoner utan hjärtsjukdom eller Downs syndrom, Downs syndrom-patienter med perimembranösa interventrikulära septumdefekter och icke -Down patienter med perimembranösa interventrikulära septumdefekter. Dessutom användes polymorfismer inom kandidatgener, såväl som de mycket polymorfa korta tandemupprepningspolymorfismerna (STRPs), i en genomomfattande länksökning efter genen i stora familjer med flera drabbade individer. När associations- eller länkstudier antydde involvering av en specifik gen, utfördes en sökning efter mutationer i genen. Dessutom fastställde utredarna om en trolig kromosomalkandidatregion (kromosom 21q21.1-qter) var involverad i icke-Downs AVCD genom att använda molekylära tekniker för att söka efter allelförlust, uniparental disomi och kryptiska translokationer. De undersökte också den molekylära genetiska variabiliteten associerad med endokardiell kudde och ventrikulär septumutveckling hos Downs syndromämnen med och utan hjärtsjukdom och hos normala individer. Undersökningar gjordes hos anhöriga till dessa försökspersoner för att fastställa om de hade medfödda hjärtfel eller andra medfödda anomalier. Detta åstadkoms genom att erhålla familjestamtavlor, medicinsk historia och undersöka släktingar i 1:a graden (och, om de är positiva, 2:a och 3:e gradens släktingar) med hjälp av ekokardiografiska och elektrokardiografiska tekniker.

Studiens slutdatum som anges i denna post erhölls från "Färdigdatum" som angavs i Query View Report System (QVR).