Klinisk prövning som karakteriserar biotillgängligheten av 1-oktanol hos vuxna med etanolkänslig essentiell tremor

ÖVERSIKT

Essential tremor (ET) är en vanlig rörelsestörning som drabbar 0,4 % av befolkningen i allmänhet och upp till 14 % av personer 65 år och äldre. Svar på mediciner som betablockerare och primidon kan vara till nytta, men åtföljs ofta av oacceptabla biverkningar. Svar på etanol, å andra sidan, har en chans på ungefär 80 % för betydande tremorreduktion, även om daglig användning av detta som behandling har potentiellt allvarliga medicinska, sociala och juridiska konsekvenser.

Den ledande hypotesen för ET-patofysiologi är en avslöjande av spontana svängningar som har sitt ursprung i neuroner i den underlägsna oliven. Både etanol och 1-oktanol har visat sig minska dessa spontana svängningar i en djurmodell av ET; dock gör 1-oktanol detta i en dos som är mycket lägre än den som leder till förgiftning, vilket tyder på att det kan vara användbart vid behandling av essentiell tremor. Våra initiala studier med 1-oktanol har visat att det är säkert vid doser upp till 64mg/kg utan tecken på förgiftning, samtidigt som det visar fördelar.

MÅL

Vi planerar att utvärdera effektiviteten av olika 1-oktanolformuleringar på människor baserat på accelerometri och spirografi. Vi kommer också att utvärdera biotillgängligheten för läkemedel och metaboliter med hjälp av en högpresterande vätskekromatografi (HPLC) detektionsmetod från plasma- och urinprover.

STUDERA BEFOLKNING

Vi kommer att studera vuxna personer med etanol-responsiv Essential Tremor (ET).

DESIGN

Denna studie är utformad som en tvåfas oblindad slutenvårdsstudie av vuxna med ET som får viktjusterade orala doser av 2 olika formuleringar av 1-oktanol på ett crossover-sätt. Fas I av studien är utformad för att utveckla en oktanoldetektionsanalys med hjälp av HPLC. Fyra försökspersoner kommer att få dagliga eskalerande doser (1-32 mg/kg) av en enda 1-oktanolformulering följt av en crossover-prövning av båda formuleringarna med en dos på 64 mg/kg. Fas II kommer att studera 20 försökspersoner som får en av de två formuleringarna med 64 mg/kg på slutenvård dag 1 följt av en 24-timmarsperiod av noggrann övervakning. Den andra formuleringen kommer att ges på dag 3 och patienten kommer återigen att genomgå noggrann övervakning i 24 timmar.

UTFALLSMÅTT

De primära utfallsmåtten för studien kommer att vara effekt baserad på tremorvärden från accelerometri och spirografi. Sekundära utfallsmått kommer att vara bestämning av biotillgänglighet, farmakodynamiska och farmakokinetiska profiler för oktanol #61864 och oktanol #68751 och deras metaboliter.

Tillägg: Baserat på resultaten av analyserna för alla försökspersoner som deltog i del 1 och 2 av detta protokoll, skulle vi vilja genomföra en explorativ studie (del 3) bestående av två försökspersoner som får en dos på 128 mg/kg 1-oktanol . Detta är avsett att i första hand utforska plasmakoncentrationen av 1-oktanol, samtidigt som det ger värdefull information om säkerhet och effekt vid denna högre dos. Resten av den experimentella designen kommer att bibehållas, med undantag för ytterligare säkerhetsåtgärder som kommer att diskuteras i protokollet och samtycke.